164139. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 5-fenil-1,3-dihidro 2H 1,4-benzodiazepin 2-on származékok előállítására

3 164139 4 Y és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely redukálószerrel kezelünk. Redukálószerként a találmány szerinti eljárásban pl. ón(II)-klorid és sósav, cink és sósav, alumínium-amalgám, hidrogénszulfid, ditionitok, pl. nátrium- vagy kálium-ditionit, hidrogén valamely katalizátor (pl. platina, palládium vagy Raney-nikkel) jelenlétében, hidrazin-hidrát palládiumos aktívszén és valamely halogénhidrogénsav (pl. jódhidrogénsav vagy brómhidrogénsav) jelenlétében, továbbá fémhidridek, mint lítiumalumíniumhidrid vagy hasonlók alkalmazhatók. A reakciót általában valamely erre alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben folytatjuk le. Az oldószert az alkalmazott redukálószemek megfelelően választjuk meg: oldószerként pl. víz, metanol, etanol, ecetsav, éter, dioxán, tetrahidrofurán, etilacetát és hasonlók alkalmazhatók. A reakciót szobahőmérsékleten vagy melegítéssel folytathatjuk le. A találmány szerinti eljárással előállítható 1-helyettesített benzodiazepin-származékok gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóit olymódon állíthatjuk elő, hogy a szabad vegyületet illetőleg az ezt tartalmazó reakcióelegyet valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható szervetlen vagy szerves sawak kezeljük: ilyen savként pl. sósav, kénsav, salétromsav, foszforsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, ecetsav vagy palmitinsav alkalmazható. A találmány szerinti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek előállítása pl. olymódon történhet, hogy valamely (III) általános képletű benzofenon-származékot -ahol R,, R2, X, Y és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel -valamely (IV) általános képletű vegyülettel -e képletben Z jód-, bróm- vagy klóratomot képvisel - reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű 1-helyettesített benzodiazepinszármazékok példáiként az alább felsorolt vegyületeket említjük: 1-[/3-(j3'-metoxietoxi)-etil]-5-feml-7-klór-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on l-[ß-(j3'-metoxietoxi)-etü]-5-(o-fluorfenü-7-klor-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on l-[j3-(|3'-etoxietoxi)-etU]-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 5 l-[/3-(|3'-etoxietoxi)-etÜ]-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1 -(|3-viniloxietil)-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H--1,4-benzodiazepin-2-on l<|3-allüoxietil)-5-fenil-7-klór-l,3-10 -dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 1 -(j3-alliloxietil)-5-(o-fluórfenil)-7-klór-1,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 -03-benziloxietil)-5-fenil-7-klór-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 15 l<j3-benziloxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1 <ß-fenoxietil)-5-fenil-7-klor-l ,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on l-(ß-fenoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klor-l,3-dihidro-20 _;2H-l,4-benzodiazepin-2-on l-(/3-metiltioetil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 1-((3-metiltioetil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 25 l-(|3-metilszulfiniletil)-5-fenil-7-klór-l,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on l<0-metilszulfoniletil)-5-fenil-7-klór-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on l-(j3-metilszulfoniletil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-30 -1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on A találmány szerint előállított új vegyületek 35 farmakológiai tulajdonságait — két ismert és jelenleg kiválónak tekintett hasonló hatású és rokon szerkezetű diazepin-származékkal, a klórdiazepoxiddal és a flurazepámmal összehasonlítva — a szedatív és antikonvulzáns hatás vizsgálatára 40 szokásos farmakológiai módszerekkel, a pentametiléntetrazol-gátló, a minimális elektrosokk-gátló és a forgópálcás kísérleti módszerrel vizsgáltuk. Az ilymódon megállapított EDS0

értékeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze: Vizsgált vegyület Pentametiléntetrazol- Minimális elektro- Forgópálcás -gátló hatás sokk gátlás teszt mg/kg mg/kg mg/kg 1-(j3-metilszulfoniletil)-5-(o-fluorfenil)-7-klór-1,3-dihidro-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on 0,5 20 18 1 -(|3-metilszulfiniletil)-5-fenil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 1 <j3-metiltioetil)-5<o-fluorfenil)-7-klór-l ,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on Hß-viniloxietil)-5-(o-fluorfenü)-7-klor-l,3--dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on l-(ß-fenoxietil)-5-(o-fluorfenil)-7-klor-l,3--dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 2,0 0,4 0,02 0,85 16 14 14