164138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált kinobenzoxazepin-3-onok előállítására

3 164138 4 Ha az V általános képletű kiindulási vegyület képletében n' értéke 1, és a kiindulási vegyület képletében X egy 6- vagy 7-től eltérő helyzetben levő szubsztituenst jelöl, akkor a ciklizálás a 6-helyzetbe irányul, és így az I általános képletű vegyületekhez jutunk. Ha az V általános képletű kiindulási vegyületek képletében n' értéke 1, és Y a 3-helyzetben orto-para-helyzetbe irányító szubsztituenst jelöl, és n értéke 0, akkor a ciklizálódás a 6-helyzetbe irányul, és így I általános képletű vegyületekhez jutunk. Ha n és n' értéke 0, vagyis egyik aromás gyűrű sem tartalmaz szubsztituenseket, akkor I általános képletű vegyületekhez jutunk. Az V általános képletű kiindulási karbonsavak többféle módszerrel készíthetők. Az egyik módszer szerint egy XII általános képletű vegyületet akrilnitrillel reagáltatva egy XIV általános képletű vegyületet állítunk elő - ebben a képletben X, Y, n és n' a fenti jelentésűek -. Ezt a reakciót oldószerként a nitril feleslegében végezzük. A reakcióhőmérséklet 0 és 100 C° között változhat, előnyösen 0 és 75 C° között van. A reakció gyorsan lezajlik, ha katalizátorként kevés (legfeljebb 1%) erős bázist, például nátriumhidroxidot, nátriummetoxidot, kálium-tercbutoxidot vagy benziltrimetilammóniumhidroxidot (Triton—B-t) használunk. Egy másik eljárás szerint az V általános képletű vegyületek előállítására egy XIV általános képletű vegyületet szobahőmérsékleten egy hidrogénhalogenid alkoholos oldatával, például metanolos vagy etanolos hidrogénklorid oldattal reagáltatunk, amikor is egy XV általános képletű észtert kapunk -ebben a képletben Y, X, n és n' a fenti jelentésűek, és R' kevés szénatomos alkilcsoportot jelent —. A XV általános képletű vegyületeket egy alkálifémhidroxiddal, például nátriumhidroxiddal, lítiumhidroxiddal stb. elszappanosítva a kívánt V általános képletű karbonsavakhoz jutunk. A kiindulási anyagok megfelelő sóik formájában használhatók, amint az nyilvánvaló a szakmában jártas ember előtt. Az I és II, valamint a III és IV általános képletnek megfelelő szerkezetű tetraciklikus ketonok előállításával és szerkezetével kapcsolatos ismereteket R. B. Petigara és H. L. Yale írják le a J. Heterocyclic Chem. 8, 455-463 (1971) közleményben, elsősorban a 456—459. oldalon. Az I és II általános képletű új vegyületek hatásosak mikroorganizmusok ellen, és állatokkal, például egerekkel, patkányokkal, kutyákkal, tengerimalacokkal végzett kísérletekben alkalmasnak bizonyultak Trichomonas vaginalis, Trichomonas foetus, Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Eschrichia coli, C. albicans vagy Trichophyton mentagrophytes organizmusok által okozott fertőzések leküzdésére. Az I és II általános képletű vegyületek vagy ezek keveréke például perorálisan napi 5—25 mg/kg mennyiségben, 2—4 részre osztva alkalmazhatók. A vegyületek a szokásos módon 10—250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, kapszulák vagy elixirek formájában készíthetők ki olymódon, hogy a hatóanyagot a szokásos töltőanyagokkal, hordozókkal, kötőanyagokkal, védőanyagokkal, izesítők-5 kel stb. a gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően összekeverjük. A vegyületek helyileg is használhatók, például dermatophytosis kezelésére 0,01 -3 s% koncentrációjú kenőcs vagy krém formájában. 10 E vegyületek felületi fertőtlenítőszerként is használhatók. E célból a vegyületek bármelyike 0,01—1 s% arányban iners szilárd anyagban vagy folyadékban, például vízben diszpergálható, és por vagy permet formájában alkalmazható. A vegyüle-15 tek például szappanba vagy más tisztítószerbe, például szilárd vagy folyékony detergensbe, detergens kompozícióba is bedolgozhatok, és például általános tisztítószerként, tejüzemi helyiségek vagy készülékek vagy élelmiszerek kezelésére és feldol-20 gozására használt készülékek tisztítására használhatók. A következő példák szemléltetik a találmányt. Valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokban 25 adunk meg. 1. példa: 30 3H,8H-Kino[ 1,8-a,b][4,1 ]benzoxazepin-3-on a) 5,1 l-Dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionsav 35 30,4 g 5,ll-dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepint 90 ml akrilnitrilben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0—5°-ra hűtjük, majd hatásos keverés és hűtés közben 0,9 ml Triton-B-t adunk hozzá. A szuszpenzió homogénné válik, és a hőmérsékletet 40 10°-ra emelve vörös színű oldatot kapunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az akrilnitril feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, a 45 terméket szűréssel elválasztjuk, szárítjuk, porítjuk, majd ötször 400 ml dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, és 250 ml térfogatra bepároljuk. A fehér kristályos vegyületet szűréssel elkülönítjük. A 50 szűredéket ismét bepároljuk. 138-139,5° olvadáspontú 5,1 l-dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionitrilként azonosított terméket kapunk. 5,0 g 5,ll-dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-5-propionitrilt 80 ml vízmentes dioxánban oldunk, és 55 55 ml 30%-os metanolos hidrogénklorid oldatot adunk hozzá. Az oldatot 72 órán át keverjük, 2 ml vizet adunk hozzá, majd 30 ml-re koncentráljuk, szűrjük, és a szűredéket bepárolva 70—72 olvadáspontú 5,ll-dihidro-dibenz[b,e][l,4]oxazepin-60 5-propionsav-metilésztert kapunk. 5 g így készült metilésztert 440 ml metanolban oldunk, hozzáadjuk 1,1 g káliumhidroxid 60 ml vízzel készített oldatát, és a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 65 vákuumban bepároljuk. A maradékot 120 ml 2