164091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acil (piperazinoalkil)-pirazol-származékok előállítására

7 164091 8 nátriumacetát hozzáadása után, vizes oldatban illetőleg szuszpenzióban, 40—60 C° hőmérsékleten acilezzük a savanhidriddel. Ha oldószerként a savanhidrid feleslegét alkalmazzuk, akkor a reakció gyakran gyorsítható némi tömény kénsav hozzáadása útján. Az acilezés lefolytatható az (V) általános képletű savak észtereivel, különösen a metilészterrel is. Ha üymódon dolgozunk, akkor az észtert feleslegben alkalmazzuk, adott esetben valamely szokásos oldószer hozzáadásával. A reakcióhőmérséklet előnyösen -20 C° és 100 C° között lehet. Ha acilezőszerként valamely ketént alkalmazunk, akkor ugyancsak a fentebb említett reakciókörülmények között dolgozhatunk, például olymódon, hogy a pirazol vizes szuszpenziójához jéghűtés mellett hozzácsepegtetjük a ketént. Előnyösebb azonban az acilezést valamely szerves oldószerben, felemelt hőmérsékleten lefolytatni, például olymódon, hogy a pirazol etilénkloriddal készített oldatához forralás közben csepegtetjük a ketént. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reagáltatása a szokásos, az aminők alkilezésére az irodalomból ismert módszerekkel folytatható le. Például olymódon dolgozhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyületet valamely szokásos oldószerben oldjuk és az oldathoz savmegkötőszert adunk, vagy a (VI) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazzuk erre a célra. A reakcióidő az alkalmazott reakciókörülményektől függően néhány perctől 14 napig terjedhet, a reakcióhőmérséklet 0C° és 200 C° között, rendszerint 80 C° és 130C° között lehet. Jó hozam elérése céljából olykor a reakcióelegy 12—24 órai melegítése lehet szükséges. A fentiekben ismertetett reakciók egyes eseteiben két izomer termék keletkezhet, amelyek a pirazol-gyűrű kettőskötéseinek és a gyűrűhöz kapcsolódó N-acilcsoportnak a helyzete szempontjából különböznek egymástól. Ezek az izomerek a csatolt rajz szerinti (le) illetőleg (If) általános képletnek felelnek meg: e képletekben az általános jelek jelentése a fent megadottal egyező. Az ilyen izomer vegyületek előállítása szintén a jelen találmány körébe tartozik: izomerelegy képződése különösen a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatása, valamint a (IV) általános képletű pirazol-származékoknak az (V) általános képletű savakkal vagy ezek funkcionális származékaival való acilezése esetén várható. Ha az (I) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületeknek (VII) általános képletű vegyületekkel való reagáltatása útján állítjuk elő, akkor abban az esetben várható izomerelegy képződése, ha már a (VI) általános képletű kiindulóanyagot is izomerelegy alakjában alkalmaztuk. A tiszta (le) illetőleg (If) általános képletű izomerek melegítés útján egymásba is átalakíthatók, amikoris a termodinamikai szempontból stabilabb izomert, illetőleg ismét a két izomer elegyét kapjuk. Megfordítva, olymódon is eljárhatunk, hogy az izomerelegy alakjában jelenlevő terméket melegítéssel alakítjuk át az egyik (általában a termodinamikai szempontból stabilabb) tiszta izomerré. Az (le) és (If) általános képletű vegyületekből álló elegyeket önmagukban ismert módszerekkel, a 5 két izomer különböző oldhatósága alapján, vagy adott esetben kromatográfiai úton a tiszta izomerekké választhatjuk szét. Az (I) általános képletű vegyületeket savakkal a szokásos módon savaddiciós sókká alakíthatjuk át. 10 Ilyen átalakítás céljaira olyan savak jöhetnek tekintetbe, amelyek fiziológiai szempontból ártalmatlan sókat képeznek. Ilyen célra szerves vagy szervetlen savak, például alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy többázisú 15 karbonsavak és szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, oxálsav, maionsav, tejsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenil-20 propionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, |3-dihidroxietánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és -diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, halogénhidrogénsavak, mint sósav vagy 25 brómhidrogénsav, továbbá foszforsavak, mint ortofoszforsav alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből a szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal történő összekeverés útján ember- vagy 30 állatgyógyászati készítményeket állíthatunk elő. Erre a célra vívőanyagként olyan szervetlen vagy szerves anyagok jönnek tekintetbe, amelyek parenterális vagy enterális beadás céljaira alkalmasak és amelyek az új vegyületekkel nem lépnek 35 reakcióba. A felhasználható vívőanyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin és hasonlók említhetők. Parenterális beadás céljaira főként oldatok, előnyösen 40 olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok készíthetők. Enterális beadás céljaira az említetteken kívül tabletták vagy drazsék készíthetők: e készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint 45 tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat adagolási egységenként előnyösen 2 mg 50 és 100 mg közötti mennyiségben alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 55 l. példa: 10,1 g 6-(N'-m-klórfenil-piperazino)-2,4-hexándiont — amelyet 6-bróm-2,4-hexándion és N-m-klórfenil-piperazin reagáltatása útján állítha-60 tunk elő - 200 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz hűtés közben hozzáöntjük 2,5 g acetilhidrazin 20 ml etanol és 1 ml tömény sósav elegyével készített oldatát. A reakcióelegyet 4 óra hosszat 60 C° hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert 65 vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 100 ml 4