164061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazepin-származékok előállítására
7 164061 8 tunk. Redukálószerként előnyösen lítiumbórhidridet használhatunk. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, vagy — alkálifémalumíniumhidridek alkalmazása esetén - alacsonyabb hőmérsékleten (pl. 0 C°-on) hajthatjuk végre. Az ily módon kapott (ÍIIc) általános képletű vegyületet dehidratálószerrel (előnyösen savas dehidratálószerrel) történő kezeléssel dehidratálás és egyidejű gyűrűzárás útján a megfelelő (Ilid) általános képletű vegyületté alakítjuk. Előnyösen ecetsavanhidridet alkalmazhatunk. E célra azonban más dehidratálószereket (pl. ftálsavanhidridet, klóracetsavat, malonsavanhidridet, N,N-diszubsztituált karbodiimideket stb.) is felhasználhatunk. A kapott (Híd) általános képletű vegyületeket enyhe redukció útján a megfelelő (lile) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Redukálószerként célszerűen alkálifém-alkoxi-alumíniumhidrideket (pl. nátrium-bisz-metoxi-etoxi-alumíniumhidridet) alkalmazhatunk. A redukciót célszerűen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten és iners szerves oldószer (pl. piridin, tetrahidrofurán stb.) jelenlétében végezhetjük el. A kapott (lile) általános képletű vegyületeket alkilezéssel a megfelelő (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Alkilezőszerként tri-(kisszénatomszámú)alkil-orto-formiátokat (pl. trimetilortoformiátot) tartalmazó rendszert vagy vízmentes kisszénatomszámú alkanolból és katalitikus mennyiségű savból álló rendszert vagy a fenti rendszerek elegyét alkalmazhatjuk. Az alkilezést célszerűen metanol és savas katalizátor jelenlétében végezhetjük el. Katalitikus mennyiségű tömény ásványi savat (pl. tömény kénsavat) vagy aprotikus Lewis-savat (pl. bórtrifluoridot, aluminiumtrikloridot stb.) alkalmazhatunk. A (III) általános képletű vegyületekben levő R8=alkoxi-csoport jellegét az előállításnál felhasznált alkilezőszer határozza meg. Metanolt trrlalmazó alkilezőszerek felhasználása ~> t,'' R^ ;ientése metoxiT csoport: míg etanoltarzőszerek esetében R8 jelentése etoxi-A (inj általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóik a belső szernyomás csökkentésére képesek és glaucoma kezelésére alkalmazhatók. A (III) általános képletű vegyületek képviselőiként az alábbi származékokat említjük meg: cisz-4b,10b-2,3-metüéndioxi-4,6,7,8-tetrametoxi-11 -metil-rheadan: cisz-4b, 10b- 2,3-metiléndioxi-6,7,8-trimetoxi-11-metil-rheadan. A P. Rabe: Chem. Ber. 40 (1907) 3280-3287 közleményből ismert narkotin és nornarcein a találmányunk szerinti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IIb), illetve (Ha) általános képletű vegyületekhez hasonlóak. Az említett irodalmi helyen azonban utalás sem található az (I) általános képletű benzazepinil-benzoesav-származékok előállítására és arról sem történik említés, hogy az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag értékes vegyületekké (pl. rheadan-alkaloidokká) alakíthatók. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a 5 példákra korlátoznánk. 1. példa: 10 63 g 2,3-dimetoxi-6-[2-metoxi-3,4-metiléndioxi-6-(/3-metilamino-etil)- -fenil-acetil]-benzoesav-etilészterhidrokloridot és 630 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot 3 órán át keverés közben gőzfürdőn melegítünk. A kapott oldatot egy éjjelen át 15 lehűtjük. A kapott 6-(8,9-dihidro-4-metoxi-7-metil-7H-1,3-dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-6-il)- 2,3-dimetoxi-benzoesav-nátriumsó 190-195 C°-on olvad. A fenti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 2,3-dimetoxi-6-[2-metoxi- 3,4-metiléndioxi-6-(j3-20 metilamino-etil)-fenil-acetil]-benzoesav-etilészter-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 140 g N-benzil-la-narkotinium-bromidot 6 órán át 800 ml alkohol és 77 ml trietilamin elegyével visszafolyató hűtő alkalmazás mellet forralunk. Az 25 oldószer kb. 20%-át le desztilláljuk, majd lehűlés után 2,3-dimetoxi-6-[2-metoxi-3,4-metiléndioxi-6-(j3-benzilmetilamino- etil)-fenil-acetil]-benzoesav-etilésztert kapunk. O.p. 102-104 C°. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és 1 n 30 nátriumhidroxid-oldat feleslegével rázatjuk. A kloroformos oldat bepárlása és a maradék etanolos átkristályosítása után további mennyiságű fenti etilésztert kapunk. «73,7 g 2,3-dimetoxi-6-[2-metoxi-3,4-metiléndioxi-35 6-(j3-benzilmetilamino- etil)-fenil-acetil]-benzoesavetilésztert hidroklorid-só alakjában (o.p. 160-161 C°) 1,8 liter etanolban oldunk. A kapott elegyet 20 órán át 3 atm. nyomáson 11,5 g 10%-os palládium-szén-katalizátor jelenlétében hidrogénez-40 zük. A katalizátort elválasztjuk és az oldatot bepároljuk. Lehűlés után 2,3-dimetoxi-6-[2-metoxi-3,4-metiléndioxi-6- (j3-metilamino-etil)-fenil-acetil]benzoesav-etilészter-hidrokloridot kapunk. O.p. 199-200 C°. 2. példa: Az 1. példában ismertetett eljárással analóg 50 módon 2,3-dimetoxi-6-[3,4-metiléndioxi-6- (j3-metila min o-etil)-fenil-acetil]-benzoesav-etilészter-hidrokloridból 6-(8,9-dihidro-7-metil-7H-l,3dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-6-il)-2,3-dimetoxi- benzoesavnátriumsót állítunk elő. 55 3. példa: 0,946 g 6,7-dimetoxi-3-[3,4-metiléndioxi-6-(2-60 benzilmetilamino-etil)-benzilidén]-ftálid (o.p. 135 C°: előállítás M. Freund és F. Lutz szerint: Ber. deutsch. Ges. 26, 2489) 20ml kloroformmal képezett oldatát egy éjjelen át 20C°-on 0,4 g klórhangyasavfenilészterrel kezeljük. Az oldószer 65 ledesztillálása után kapott maradékot 10 ml éterrel 4
