164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására

19 164060 20 2-onnak 75 ml metanollal képezett oldatát 25 ml 1,0 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük és 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jégecettel óvatosan megsavanyítjuk és a metanolt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet 2n ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, a szennyezéseket éterrel extraháljuk, a vizes réteget jégecettel visszasavanyítjuk és a reakció terméket metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sűrű olaj alakjában a nyers savat kapjuk. Az olajos terméket 35 ml acetonban oldjuk és 7 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. 90 ml éter hozzáadása után olajos anyag válik ki, mely azonnal kristályosodik. A sót tisztítás céljából 7:1 arányú aceton-metanol elegyben oldjuk és éterrel ismét kicsapjuk. A kapott kristályos por (8-9 g) 179-181 C°-on bomlás közben olvadó l-[2-(karboxi-metoxi)-etil]-7 -klór-1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-onp-toluolszulfonátból áll. 5,45 g (0,01 mól) l-[2-(karboxi-metoxi)-etil]-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-onp-toluolszulfonát és 2,05 g (0,02 mól) trietilamin 25 ml tetrahidrofuránnak képezett oldatát -5 C°-ra hűtjük és keverés közben 1,2 g (0,01 mól) klórhangyasavetilészter és 3 ml tetrahidrofurán oldatával elegyítjük. Az elegyhez 5 perc múlva 2 ml 30%-os vizes metilamin-oldatot csepegtetünk és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A zavaros oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó olajat metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék éter hozzáadáskor kristályosodik Metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után 1,7 g 140-142 C°-on olvadó l-[2-(N-metil-karbamoil-metoxi)-etil]-7-klór-1,3-dihidro- 5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 28. példa: 4,4 g (0,01 mól) l-/2-[(etoxikarbonil)-metoxi]etil/-7-klór-l,3-dihidro- 5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on és 20 ml metanol oldatát 4,2 ml 30%-os vizes metilamin-oldattal elegyítjük és 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó olajat metilénkloridban felvesszük és az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 150 g kovasavgélen előbb etilacetáttal, majd 1:1 arányú etilacetát-aceton eleggyel kromatografáljuk. Az etilacetát-aceton eleggyel eluált frakciók bepárlása után kapott olajat éterből kristályosítjuk, majd a terméket metilénklorid-éter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2,5 g l-[2<N-metil-karbamoil-metoxi)-etil]-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 140-142 C°-on olvad. 29. példa: 8,2 g (0,02 mól) 7-klór-l,3-dihidro-l-[2<metilamino)-etil]-5-fenil- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihid-rokloridból, 3,0 g (0,02 mól) N-metil-brómacetamidból, 3,1 g (0,02 mól) nátriumjodid és 2,8 g (0,022 mól) N-etil-diizopropilamin jelenlétében a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 5 olajos nyersterméket kapunk, melyet 200 g kovasavgélen 9:1 arányú etilacetát-etanol eleggyel kromatografálunk. Az egységes frakciók bepárlásakor kapott olajat éterből kristályosítjuk. Acetonitril-éter elegyből történő átkristályosítás után 3,8 g 10 111-113 C°-on olvadó l-/2-[(N-metilkarbamoilmetil)- metü-amino]-etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 15 30. példa: 1,95 g (0,005 mól) l-[2-(karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór-5-(o-fluor-fenil)- 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onnak 5 ml piridinnel képezett szuszpenzió-2o ját 1,05 g (0,006 mól) benzolszulfokloriddal elegyítjük és 30 percen át 100 C°-on melegítjük, mikorra átlátszó oldat képződik. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes 25 nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat bepároljuk és a kapott olajat éterből kristályosítjuk. A kapott 1,3 g 30 l-[2-(cianometoxi)-etil]-7-klór- 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 100-101 C°-on olvad: éter-heptán elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont nem változik. 31. példa: 19,3 g (0,05 mól) 2-tozilamino-5-klór-benzofenonnak 190 ml toluollal képezett oldatát 1,38 g 40 (0,06 mól) nátrium és 140 ml metanol oldatával elegyítjük és az elegyet 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot bepároljuk, a szilárd maradékot 130 ml dimetilformamidban oldjuk, 12,4 g (0,075 mól) 2-klóretoxi-45 N,N-dimetil-acetamid oldatával elegyítjük és 48 órán át 120C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó olajos terméket metilénklorid és víz között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumsó klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk: eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Sűrű olaj (23-24 g) alakjában tiszta 2-/2-[(N,N-dimetil-karbamoil)-met-55 oxi]-etil- tozilamino/-5-klór-benzofenont kapunk. 15 g fenti tozilátot és 7,5 g fenolt 75 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatban oldunk és az elegyet időnkénti rázogatás közben 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 60 450 ml éterbe öntjük, a ragacsos csapadékot dekantálással elválasztjuk és azonnal jegesvíz és metilénklorid között megosztjuk. Az elegyet jég hozzáadása közben 2n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, és a 65 vizes fázist metilénkloriddal többször extraháljuk. 10