164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására
21 164060 22 A nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk és az olajos maradékot 300 g kovasavgélen történő kromatografálással és 10:10:1 arányú heptán-kloroform-etanol eleggyel való eluálással tisztítjuk. Sűrű olaj alakjában 9g 2-/2-[(N,N-dimetil-karbamoü)-metoxi]-etilamino/-5-klór-benzofenont kapunk. Az olajos termék NMR spektruma megfelelő. 7,2 g (0,02 mól) 2-/2-[(N,N-dimetükarbamoü> metoxi]-etil-amino/-5-klór- benzofenonnak 20 ml kloroformmal képezett oldatát szobahőmérsékleten 3,0 g (0,025 mól) azidoacetilkloriddal elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 200 ml metilénkloriddal hígítjuk, 2 n nátriumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátriumszulfát felett szárítjuk. A bepárlás után kapott sárga olajat 12 ml acetonban oldjuk és szobahőmérsékleten 28 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük és 300 ml éterbe öntjük. A csapadékot dekantálással elválasztjuk és jegesvíz és metiíénklorid között azonnal megosztjuk. Ezután 2n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktokat nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és az olajos maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú etilacetát-etanol eleggyel eluáljuk. A homogén frakciók bepárlásakor olajat kapunk, melyet éterből kristályosítunk. A kapott 2,1 g l-/2-[(N,N-dimetil-karbamoil)-metoxi]etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 120-121 C°-on olvad: az o.p. metilénkloridéter elegyből történő átkristályosítás után nem változik. A 2-klóretoxi-N,N-dimetil-acetamidot a 25. példában leírtak szerint állíthatjuk elő. 32. példa: 10 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 12,7 g 2-(N-benzil-2-klóretil-amino)ecetsavmetilészterből a 24. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,3 g l-/2-[N-benzil-N-(metoxi-karbonilmetil)-amino]-etil/-7-klór- 1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, mely metanolos átkristályosítás után 145—147C°-on olvad. 12 g l-/2-[N-benzil-N-(metoxikarbonil-metil)amino]-etil/-7-klór- 1,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont 50 ml toluolban 7,5 g klórhangyasavbenzilészterrel elegyítünk és 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellet forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, az olajos maradékot 25 ml jégecetben oldjuk, majd 75 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot adunk hozzá, időnkénti rázogatás közben 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 600 ml éterbe öntjük. A csapadékot szűrjük, majd jegesvíz és metiíénklorid között azonnal megosztjuk. Az elegyet jégadagolás közben 2n nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal többször extraháljuk. Az extraktokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és 400 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb etilacetáttal majd 1:1 arányú etilacetátaceton eleggyel eluáljuk. Az etilacetáttal eluált 5 frakciók főként átalakulatlan kiindulási anyagot tartalmaznak. Az etilacetát-aceton eleggyel eluált frakciók bepárlása után kapott olajat 30 ml acetonban felvesszük. Az oldathoz előbb 1,5 g p-toluolszulfonsavat, majd részletekben 60 ml étert 10 adunk. A kapott kristályos 4,4 g l/2-[(metoxikarbonü-metü)-amino]-etil/-7-klór- 1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-p-toluolszulfonát 147—150 C°-on olvad (bomlás). Aceton-éter elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont 15 változatlan marad. A kiindulási anyagként felhasznált 2-(N-benzil-2-klóretil-amino)-ecetsavmetilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 20,6 g (0,1 mól) N<2-klóretil)-benzil-amin-hidro-20 klorid és 200 ml jégecet szuszpenzióját keverés közben 5-10 C°-on 9 g (0,3 mól) paraformaldehiddel és 19,5 g (0,3 mól) káliumcianiddal elegyítjük. Az adagolás befejezése után az elegy hőmérsékletét 30 perc alatt 50 C°-ra emeljük, majd 5 órán át 25 ezen az értéken tartjuk. A kénsav és az ecetsav óvatos eltávolítása után az olajos maradékot 500 ml jegesvízzel eldörzsöljük és a pH-t 2 n ammónia-oldattal 7-re állítjuk be. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk, nátriumszulfát felett 30 szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat (kb. 20 g) 100 ml metanolban és 40 ml tömény sósavban oldjuk és az oldatot 0—10C°-on sósavval telítjük. Az elegyet 15 percen át forraljuk, majd sósav-bevezetés közben további 4 órán át 35 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol ledesztillálása után kapott vizes szuszpenziót hűtés közben nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük és éterrel extraháljuk. Az extraktot nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a 40 nyersterméket vákuumban frakcionáljuk. A kapott 13—14 g 2-(N-benzil-2-klóretil-amino)-ecetsavmetilészter forráspontja 130-132 C°/0,5 Hgmm. 45 33. példa: 1,56 g (0,004 mól) l-[2-karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór-5<o-fluor-fenil)- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 20 ml kloroform oldatát 50 —10C°-on 16 ml (0,5 mól) kloroformos brómoldattal cseppenként elegyítjük. Az elegyet 30 percen át o-5 C -on keverjük, 20 ml 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és ezen a hőmérsékleten 15 percen át keverjük. A szerves réteget elválasztjuk, 55 telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A félszilárd maradékot 80 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú aceton-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott l-[2-(karbamoil-metoxi)-etil]-7-klór-5-(o-flu-60 or-fenil)-l,3-dihidro- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on 187-189 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 57 g (0,1 mól) 7-klór-5<o-fluor-fenil>l,3-dihidro-65 2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 400 ml jégecetben ol-11
