164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására

13 164060 14 11. példa: 0,9 g l-/2-[(cianometil)-metil-amino]-etil/-7-klór-1,3-dihidro- 5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 25 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal 7 órán át rázatjuk, míg átlátszó oldatot kapunk. A reakcióelegyet a 9. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. A nyers reakciótermék (0,6 g) olvadáspontja 143-146 C°. Acetonos átkristályosítás után 146-148 C°-on olvadó 0,4 g l-/2-[(karbamo il me t il)-metil-amino]-etil/-7-klór-l ,3-dihidro-5-fenil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 12. példa: 10 g (0,029 mól) 7-klór-l-(3-klórpropil)-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 50 ml metil-etil-keton oldatát 4,4 g nátriumjodiddal és 5,3 g (0,058 mól) 2-metüamino-acetanúddal elegyítjük és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 300 g kovasavgélen előbb etilacetáttal majd 1:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Az etilacetáttal eluált első frakciókból kevés átalakulatlan kiindulási kloridot kapunk. A további 1:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluált frakciókat bepároljuk, a kapott olajat éterből kristályosítjuk, majd metilénkloridéter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2,9 g 1 -/ 3-[(karbamoilmetil)-metil-amino]-propil/-7-klór-1,3- dihi dro-5-fenil-2H- 1,4-benzodiazepin-2-on 136-138 C°-on olvad. 13. példa: 10,6 g 7-Mór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxidból és 8,4 g 2-(N-metil-2-klóretilamino)-acetamid-hidrokloridból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szilárd nyersterméket kapunk, melyet tisztítás céljából 10 g borostyánkősav és 200 ml víz oldatával félórán át rázunk. A kevés átalakulatlan kiindulási anyagot (1,7 g) szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet pH-ját 2n ammóniumhidroxid-oldattal 7—8 értékre állítjuk be és metilénkloriddal kirázzuk. A nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Kétszeri acetonitriles átkristályosítás után a kapott 8,3 g l-/2-[(karbamoilmetil)-metil-amino]-etil/-7-klór- 1,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid 162-164 C°on olvad (bomlás). 14. példa: 2 g l-/2-[(karbamoilmetil)-metil-amino]-etil/-7-kl ó r-1,3-dihidro- 5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-4-oxid és 15 ml kloroform oldatához 1 ml foszfortrikloridot adunk és 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jégre öntjük, fölös mennyiségű 40%-os nátriumhidroxid-oldattal rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 5 bepároljuk. A visszamaradó olajat etilacetátban felvesszük és 60 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb etilacetáttal, majd 1:1 arányú etilacetát-metanol eleggyel eluáljuk. Az etilacetát-metanol eleggyel eluált egységes frakciókat bepároljuk és a visszama-IQ radó olajat éterből kristályosítjuk. Acetonos átkristályosítás után 0,4 g l-/2-[(karbamoilmetii)metil-amino]-etil/-7-klór- 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p. 146-148 C°. 15. példa: 10 g (0,037 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 70 ml dimetilformamid 20 oldatát 0-5 C°-on 1,03 g (0,045 mól) nátrium és 10 ml metanol oldatával elegyítjük. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 6,3 g (0,053 mól) 2-klóretoxi-acetonitril hozzáadása után 6 órán át 60C°-on melegítjük. A reakcióelegyet 25 bepároljuk vákuumban, majd a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat alumíniumoxidon (150g, semle-30 ges III. aktivitás) benzollal kromatografáljuk. A homogén frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot kb. 30 ml metanolban felvesszük és fölös mennyiségű 2n metanolos sósavat adunk hozzá. Az éter hozzáadásakor kristályosan kiváló 35 sót szűrjük, éterrel mossuk és metanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 5,4 g l-[2-(cianometoxi)etil]- 7-klór-1,3-dihidro- 5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot kapunk, mely 220 C° feletti hőmérsékleten bomlás közben olvad. 16. példa: 1,5 g l-[2-(cianometoxi)-etil]-7-klór-l,3-dihidro-45 5-fenil-2H- l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot 15 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal elegyítünk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet az 1. példa szerint dolgozzuk fel. A kapott nyers reakcióterméket 50 acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott 0,8 g l-[2-(karbamoilmetoxi)-e til]- 7-klór-l,3- dihidro- 5-fenil-2H- l,4-benzodiazepin-2-on 97-100 C°-on olvad. 55 17. példa: 11,7 g 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridü)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 6,3 g 2-klóretoxi-acetonitrilből a 15. példában ismertetett eljárással analóg 50 módon olajos nyersterméket kapunk, melyet 200 g kovasavgélen kromatografálunk és előbb 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel majd etilacetáttal eluálunk. A metilénklorid-etilacetát eleggyel eluált homogén frakciókból olajat kapunk, mely éterből 65 kristályosítható. Etanolos átkristályosítás után 3,7 g 7