164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására
15 164060 16 126—128C°-on olvadó 7-bróm-l-[2-(cianometoxi)etil]-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Az etilacetátos eluátumokból átalakulatlan kiindulási anyagot kapunk vissza. 18. példa: 10 g (0,035 mól) 7-klór-5-(o-fluor-feml)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepín-2-on és 65 ml dimetilformamid oldatát 0—5 C°-ra hűtjük és keverés közben 0,95 g (0,041 mól) nátrium és 9,5 ml metanol oldatával elegyítjük. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 11,9 g (1,0 mól) 2-klóretoxiacetonitrilnek 10 ml dimetilformamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és 6 órán át 60 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyersterméket közvetlenül 50 ml 33%^os jégecetes bidrogénbromid-oldattal elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot 200 ml éterbe öntjük és félórán át jégfürdőn állni hagyjuk. A csapadékot dekantálással elválasztjuk és azonnal 200 ml jegesvíz és 100 ml metilénklorid között megosztjuk. Az elegyet jég hozzáadása közben 2n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal kimerítően extraháljuk. A nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk, a maradékot 40 ml metilénkloridban felvesszük és 200 g kovasavgélen kromatografáljuk. Eluáláshoz egymásután 250 ml 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegyet, 1000 ml etilacetátot és 1000 ml 1:1 arányú metanol-aceton elegyet alkalmazunk. A metilénklorid-etilacetát eleggyel ill. etilacetáttal eluált első frakciókból bepárlás és éteres kristályosítás után kiindulási anyagot kapunk vissza. A további metanol-aceton eleggyel eluált frakciókból bepárlás majd etanolos kristályosítás után 6,8 g 187-189 C° -on olvadó 1 -[ 2-(karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór-5-(o-fluor-fenil)l,3-dihidro-2H- l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. E vegyület a 14., 23., 27., 28. és 31. példában ismertetett eljárással analóg módon is előállítható. 19. példa: 10,6 g 7-klór-5-(o-klór-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 11,9 g 2-klóretoxi-acetonitrilből a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon nyersterméket kapunk, melyet közvetlenül jégecetes hidrogénbromid-oldattal reagáltatunk. A reakcióelegyet a 18. példában leírt módon dolgozzuk fel. Átalakulatlan kiindulási anyag mellett 4,0 g 198-200 C°-on olvadó l-[2-karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór- 5-(o-klór-fenil)-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. E vegyület a 14., 20., 23., 27., 28., 31. és 33. példában ismertetett eljárással analóg módon is előállítható. 21. példa: 11,0 g 7-bróm-l,3-dihidro-5-(2-piridil)-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 7,0 g 2-klóretoxi-acet-5 amidből a 20. példában ismertetett eljárással analóg módon kiindulási anyag mellett 4,5 g 7-bróm-l-[2-(karbamoilmetoxi)-etil]-l,3-dihidro-5-(2-piridil)- 2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely etanolos átkristályosítás után 143-144 C°-on olvad. 22. példa: 10 g 7-klór-l) 3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiaze-15 pin-2-onból és 8,1 g 2-klóretoxi-ecetsavmetilészterből a 15. példában ismertetett eljárással analóg módon olajos nyersterméket kapunk, melyet 150g alumíniumoxidon (semleges, III. aktivitás) történő kromatografálással és benzolos eluálással tisztítunk. 20 A terméket szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. 1,5 g 7-klór-l,3-dihidro-l-/2-[(metoxikarbonil)metoxi]-etil/- 5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, mely metanol-éter elegyből történő többszöri átkristályosítás után 179-182 C°-on bomlás közben 25 olvad. 20. példa: 30 2,25 g (0,041 mól) nátriummetilátot keverés közben 10 g (0,035 mól) 7-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 70 ml dimetilformamid oldatához adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 7,0 g (0,051 mól) 2-klóretoxi-35 acetamidnak 5 ml d • ^tüformamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és 6 órán át 70C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátrium-40 klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 40 ml metilénkloridban felvesszük és 200 g kovasavgélen a 18. példában leírt módon kromatografáljuk. Átalakulatlan kiindulási anyag mellett 8,0 g 45 187-189 C°-on olvadó l-[2-(karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-klóretoxiacetamidot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 119,5 g 2-klóretoxi-acetonitrilhez 0-5 C°-on keverés közben 90 ml tömény kénsavat adunk. A hőmérséklet spontán emelkedik és időnkénti lehűtés közben 30 percen át 5-10 C°-on tartjuk, majd az exoterm reakció lejátszódásáig 35—45 C°-55 on (kb. 2 óra). A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 450 ml jegesvízbe öntjük. Az elegyet 2 órán át 0Cc-on keverjük és a kapott átlátszó oldatot 6 x 500 ml metilénkloriddal kirázzuk. A szerves fázist nátrium-60 szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a kristályos maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. 115 g 2-klóretoxi-acetamidot kapunk, o.p. 75-77 C°. A termék 76—77 C°-on olvadó analitikai tisztaságú mintáját metilénklorid éter elegyből történő 65 kristályosítás után kapjuk. 8
