164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására

11 164060 12 7. példa: 10 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 9,45 g 2-(N-etil-2-klóretilamino)-acetamid-hidrokloridból (melyet a megfelelő N-metilszármazék előállításával analóg módon állítunk elő o.p. 130-131 C°) az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon szilárd nyersterméket kapunk, melyet acetonitrilből átkristályosítunk. A kapott 6,6 g l-/2-[(karbamoilmetil)-etil-amino]-etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on 116-118 C°-on olvad. 8. példa: 10 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból és 8,15 g 2-(N-metil-2-klóretilamino)propionitril-hidrokloridból az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon olajos nyersterméket kapunk, melyet közvetlenül 500 g kovasavgélen kromatografálunk és 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluálunk. Az egységes frakciók éteres kristályosítása után 82—83 C°-on olvadó 2,9 g l-/2-[(cianoetil)-metil-amino]-etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. Metanolos sósavval szokásos módon dihidrokloridot képezünk, mely etanol-éter elegyből jól kristályosítható és 200 C°-on bomlás közben olvad. 9. példa: 5,0 g l-/2-[(cianoetil)-metil-amino]-etil/-7-klór-1,3-dihidro-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 100 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldattal 4 órán át szobahőmérsékleten rázatunk. A kapott átlátszó oldatot 600 ml éterbe öntjük és félórán át jégfürdőn állni hagyjuk. A kiváló hidrobromidot szűrjük, éterrel gyorsan mossuk és azonnal jegesvízben oldjuk. A vizes oldatot 2 n nátronlúggal jég hozzáadása közben meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A nátriumszulfáttal szárított extraktokat bepároljuk és hexán-éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 4,5 g l-/2-[(karbamoiletil)-metil-amino]-etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on 140-143 C°-on olvad. Egyszeri etanolos átkristályosítás után az olvadáspont 143-145 C°-ra emelkedik. 10. példa: 8,2 g (0,02 mól) 7-klór-l,3-dihidro-l-[2-(metilamino)-etil]-5-fenil- 2H-1,4-benzodiazepin-2-on-dihidrokloridot 50 ml jegesvízben 20 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítünk, majd 4 x 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a visszamaradó olajos bázis 20 ml metil-etil-ketonban felvesszük. Az oldatot 30 ml metil-etil-keton, 1,5 g (0,02 mól) klóracetonitril, 3,1 g (0,02 mól) nátriumjodid és 2,8 g (0,022 mól) N-etil-diizopropilamin elegyéhez adjuk és 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 5 visszamaradó olajat 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egységes frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. A kapott 4,8 g 7 -kló r -1 -/2-[(cianometil)-metil-amino]-etil/-1,3-dihid-10 ro-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on 108-110 C°on olvad: metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után az olvadáspont változatlan marad. 15 A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g (0,074 mól) 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 200 ml dimetilformamid 20 oldatát 0-5 C°-on 4,12 g (0,18 mól) nátrium és 40 ml metanol oldatával elegyítjük. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3,0 g nátriumjodidot és 20 g (0,090 mól) N-(2-klóretil)-N-metil-benzilamin-hidrokloridot adunk hozzá és 6 25 órán át 60 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, az olajos maradékot víz és metilénklorid között megosztjuk, a szerves fázist telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A 30 visszamaradó olajat 100 ml benzolban oldjuk és 20-25 C°-on 30,9 g klórhangyasavbenzilészterrel cseppenként elegyítjük, majd 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk, az olajos maradékot 500 ml 35 éterben felvesszük, a csapadékról az éteres oldatot dekán táljuk és 100 mi In metanolos sósavval elegyítjük. A kiváló hidrokloridot szűrjük, éterrel mossuk és 200 ml acetonnal rövid ideig főzzük. A kapott 26,6 g l-/2-[(benziloxikarbonil)-metil-40 amino]-etil/-7-klór-l,3-dihidro-5-fenil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot a következő lépésnél tisztítás nélkül felhasználhatjuk. A termék analitikai tisztaságú mintáját acetonos kristályosítás után kapjuk, o.p. 176-180 C° (bomlás). 45 26,6 g l-/2-[(benziloxikarbonil)-metil-amino]-etil/-7-klór-1,3-dihidro- 5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-hidrokloridot 75 ml jégecetben oldunk, majd 150 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot adunk hozzá és időnkénti rázogatás közben 3 órán 50 át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, végül 1000 ml éterbe öntjük. A csapadékot dekantálással elválasztjuk és 1000 ml jegesvíz és 1000 ml metilénklorid között azonnal megosztjuk. Jég hozzáadása közben 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a szer-55 ves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A nátriumszulfát felett szárított extraktokat bepároljuk, az olajos maradékot kb. 30 ml metanolban oldjuk és fölös mennyiségű 2 n metanolos sósavval elegyítjük. Az éter hozzáadása-60 kor kristályosan kiváló sót szűrjük és éterrel mossuk. A kapott 15,1 g 7-klór-l,3-dihidro-l-[2-( me t üamino)-etil ]-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-ondihidroklorid 220-223 C°-on olvad (bomlás). Metanol-éter elegyből történő kristályosítás után az 65 olvadáspont nem emelkedik. 6