164060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyettesített 1,3-dihidro-2H-1,4-bezodiazepin-2-on-származékok előállítására

23 164060 24 dunk és 0,75g platinadioxid jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. Á hidrogénezés az elméleti mennyiség felvétele után abbamarad. A katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot metanollal eldörzsöljük és szűrjük. A kapott 52 g 7-klór-5-(o-fluor-fenii)l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 215C°-on olvad. 29 g (0,1 mól) 7-klór-5-(o-fluor-feml)-l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 200 rrá dimetilformamid szuszpenzióját szobahőmérsékleten 34 g (0,2 mól) klórhangyasavbenzilészterrel elegyítjük. Az elegyet addig keverjük, míg átlátszó oldatot kapunk, majd 20 g (0,2 mól) trietilamint csepegtetünk hozzá és további 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 500 ml jegesvízbe öntjük, a vizes fázist elválaszjuk és éterrel ismét extraháljuk. Az egyesített éteres extraktokat jegesvízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 1000 g kovasavgélen kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Az egységes frakciók bepárlása, majd a maradék etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítása után 25 g 4-benziloxikarbonil-7-klór-5-(ofluor-fenil)-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 1,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O.p. 169-170 C°. A 20. példában ismertetett eljárással analóg módon 14,9 g (0,035 mól) 4-benziloxikarbonil-7-klór-5-(o-fluor-fenil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont 7,0 g 2-klóretoxi-acetamiddal reagáltatunk. Kovasavgélen történő kromatografálás és etilacetátos eluálás után kiindulási anyag mellett sűrű olaj alakjában 4-benziloxikarbonil-l-[2-(karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór-5-(o-fluor-fenil)l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk, melyet a következő lépésnél tisztítás nélkül felhasználhatunk. 10 g nyers 4-benziloxikarbonil-l-[2-(karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór- 5-(o-fluor-feml)-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 100 ml metilénkloridban oldunk, majd 20 ml 33%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot adunk hozzá, szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és 200 ml jegesvízbe öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, 0-5 C°-on telített nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éteres eldörzsöléssel kristályosítjuk. Etanolos átkristályosítás után 168-170 C°-on olvadó l-[2-(karbamoilmetoxi)-etil]-7-klór-5-(o-fluor-fenil)- l,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. 34. példa: A gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: pro tabletta 1 -/2-[(karbamoilmetil)-metilamino]-etil/-7-klór-5-(ofluor-feml)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 10 mg Kukoricakeményítő 53 mg Tejcukor 150 mg Zselatin (10%-os oldat) 6 mg A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot 10%-os zselatin-oldattal eldolgozzuk. A kapott pasztát felaprítjuk: a granulátumot megfelelő tálcán 43 C°-on szárítjuk. A szárított granulá-5 tumot megőröljük, majd keveroberendezésben az alábbi komponensekkel összekeverjük: talkum 6 mg magnéziumsztearát 6 mg 10 kukoricakeményítő 9 mg A keveréket ezután 240 mg súlyú tablettákká préseljük. 15 20 35 40 35. példa: A gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel alábbi összetételű kúpokat készítünk: pro 1 g kúp l-/2-[(karbamoilmetil)-metilamino]-etil/-7-klór-5-(ofluor-fenil)-l ,3-dihidro-2H-25 l,4-benzodiazepin-2-on 10 mg Hidrogénezett kókuszdióolaj 975 mg Karnaubaviasz 15 mg A hidrogénezett kókuszdióolajat a karnaubaviasszal üvegbéléssel ellátott megfelelő berendezés-30 ben összeömlesztjük majd az ömledéket 45 C°-ra hűtjük. A hatóanyagot keverés közben hozzákeverjük és teljes diszpergálódásig keverjük. A keveréket kúpformákba töltjük, az egyes kúpok súlya 1 g. 36. példa: Alábbi összetételű, parenterális adagolásra alkalmas készítményt állítunk elő: pro ml 1 -/2-[(karbamoilmetil)-metilamino]-etil/-7-klór-5-(ofluor-fenil)-l ,3-dihidro-2H-45 l,4-benzodiazepin-2-on 5 mg Dime ilacetamid 10 % Propilénglikol 50 % Benzilalkohol 1,5% Etanol 10 % 50 Injekciós célokra alkalmas víz ad 1 ml A hatóanyagot dimetilacetamidban oldjuk és a benzilalkohollal, propilénglikollal, etanollal és vízzel 55 elegyítjük. Az oldatot gyertyaszűrön átszűrjük, megfelelő ampullákba töltjük, az ampullákat lezárjuk és sterüezzük. 60 37. példa: A 34-36. példában ismertetett tablettákat, kúpokat ill. parenterális adagolásra alkalmas készítményeket azzal a változtatással állítjuk elő, 65 hogy hatóanyagként l-[2-(karbamoilmetoxi)-etil]-7-12