164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

9 164057 10 hőmérsékleten, pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozhatunk. A kapott, Y helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxi- vagy fenilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű 5 vegyületet ammóniával kezeljük, mikoris a kapott (III) általános képletű vegyület izolálás nélkül a megfelelő (I) általános képletű 7-(kis szénatomszámú)-alkanoil-benzodiazepinné ciklízálódik. A (III) általános képletű vegyületet ugyanis a ciklizáció 10 [azaz az (I) általános képletű vegyülethez vezető gyűrűzárás] előtt nem kell izolálnunk, hanem a gyűrűzárást a (III) általános képletű vegyület előállításánál képződő reakcióelegyben izolálás vagy a reakció megszakítása nélkül végezzük el. 15 Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (IX) általános képletű halogénacilamido-, meziloxiacilamido- vagy toziloxiacilamido-vegyületet ammónia kis szénatomszámú alkanollal képezett szuszpenziójához (pl. etanolos ammóniához vagy metanolos ammóniához) 20 adjuk, majd néhány óra (pl. egy éjjel) elteltével a megfelelő (I) általános képletű 7-(kis szénatomszámú)-alkanoil-benzodiazepint izoláljuk. A gyűrűzárást melegítéssel gyorsíthatjuk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint az Y helyén 25 halogénatomot, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxivagy fenilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet metanolos ammónia helyett inert szerves oldószerben (pl. metilénkloridban, széntetrakloridban, valamely éterben pl. 30 tetrahidrofuránban, dioxánban, dietiléterben, dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vagy hasonló oldószerben) oldjuk és a kapott oldatot folyékony ammóniával kezeljük, mikoris (III) általános képletű vegyületet kapunk. Az ily módon képződő 35 (III) általános képletű vegyületet nyerstermék alakjában vagy tisztítás után ciklizációval (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az Y helyén karbobenzoxiamino-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket vala- 40 mely (VII) általános képletű vegyület és karbobenzoxiglicil-csoport leadására alkalmas szerrel (pl. karbobenzoxiglicin, karbobenzoxiglicinanhidrid és karbobenzoxiglicilhalogenid) reakciójával állíthatjuk elő. A karbobenzoxiglicil-csoport bevitelét szoba- 45 hőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a karbobenzoxiglicilcsoport bevitelét valamely (VII) általános képletű vegyület és karbobenzoxiglicin valamely N,N-di- 50 szubsztituált karbodiimid jelenlétében történő kondenzációja útján végezzük el. A reakciót pl. mintegy 0-50 C°-on, előnyösen szobahőmérsékletnél valamivel magasabb hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen oldószer jelenlétében dolgozhatunk, e 55 célra szerves oldószereket (pl. metilénkloridot, kloroformot, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetüformamidot, acetonitrilt stb.) vagy vizet vagy a fenti oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A kapott, Y helyén karbobenzoxiamino-csopor- 60 tot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket (pl. 2-karbobenzoxiglicilamino-5-acetil-benzofenont) halogénhalogeniddel ecetsav jelenlétében történő kezeléssel (III) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakció során a karbobenzoxiglicilamino- 65 lánc egyik amid-kötése felhasad és (III) általános képletű vegyület képződik. Előnyösen hidrogénbromidot alkalmazhatunk, azonban más hidrogénhalogenideket pl. sósavat is használhatunk. A reakciót vizes vagy vízmentes közegben végezhetjük el. Szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten dolgozhatunk. A kapott (III) általános képletű vegyületet a fentiekben megadott módon a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint valamely 2-karbobenzoxi-glicilamino-benzofenont hidrogénhalogeniddel (pl. hidrogénbromiddal) ecetsav jelenlétében kezelünk és a nyers reakcióterméket lúggal legalább 7-es pH-értékre (tehát legalább semlegesre) állítjuk be. Ily módon az Y helyén karbobenzoxiamino-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű közbenső termékek izolálása nélkül, közvetlenül (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A lúgosítást erős vagy gyenge bázisok (pl. ammónia, nátriumkarbonát, alkálifémhidroxidok, pl. káliumhidroxid, nátriumhidroxid stb.) segítségével végezhetjük el. Az eljárás további foganatosítási módja szerint Y helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket állítunk elő oly módon, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet ftálimidoacetilhalogeniddel (előnyösen bromiddal vagy kloriddal) vagy ennek egy a-(kií szénatomszámú)-alkil-származékával reagáltatunk bázikus hidrogénhalogenid-megkötőszer jelenlétében vagy anélkül. A kondenzációt célszerűen megfelelő inert oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, pl. kloroformban vagy metilénkloridban, vagy piridinben stb.) végezhetjük el. A reakciót előnyösen kb. szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklettartományban végezhetjük el. Az Y helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, Y helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkilszulfoniloxivagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet ftálimid alkálifémsójával (pl. ftálimidkáliummal) reagáltatjuk. A kapott, Y helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket Mdrazinhidráttal történő kezeléssel a megfelelő (III) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót célszerűen inert szerves oldószerben végezhetjük el. 1 mól, Y helyén ftálimido-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületet előnyösen egy vagy több mólekvivalens hidrazinhidráttal reagáltatunk. A reakció sikeres elvégzése szempontjából a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. Jó kitermelés biztosítása céljából a reakciót előnyösen inert szerves oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban) végezhetjük el. A fenti módszerrel (III) általános képletű vegyületeket kapunk, melyeket közvetlenül, a közbenső termék 5