164057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(kis szénatomszámú)- alkanoil-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
11 164057 12 izolálása és a reakció megszakítása nélkül a kívánt (I) általános képletű vegyületekké alakíthatunk. Egy másik eljárás-változat szerint Y helyén halogénatomot, alkilszulfoniloxi- vagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket azid-csoportok bevitelére alkalmas ágenssel kezelünk. Azid-csoportok bevitelére alkalmas vegyületként pl. nátriumazidot, káliumazidot, lítiumazidot stb., vagy alkáliföldfémazidokat, pl. kálciumazidot, ammóniumazidot stb., előnyösen nátriumazidot alkalmazhatunk. Ekkor a (IX) általános képletű vegyületek megfelelő azidjait kapjuk. Az eljárást oly módon végezhetjük el, hogy a (IX) általános képletű vegyületet megfelelő szerves oldószerhez (pl. alkanolhoz, pl. metanolhoz, valamely éterhez, pl. dioxánhoz vagy tetrahidrofuránhoz stb.) adjuk. A kapott oldathoz azidcsoport bevitelére alkalmas ágenst adunk és az oldatot szobahőmérsékletnél valamivel magasabb hőfok és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékletre melegítjük. A kapott azidot katalitikus hidrogénezéssel szelektíven redukáljuk. A hidrogénezéshez a szokásos katalizátor-rendszereket (pl. Raney-nikkelt, nemesfémeket, pl. palládiumot, platinát és hasonlókat) alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen inert szerves oldószer (pl. valamely éter, pl. tetrahídrofurán) jelenlétében végezzük el. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a kapott (III) általános képletű vegyületet az előállításánál képződő reakcióelegyből való izolálás nélkül, megfelelő inert szerves oldószerben (pl. etanolban, metanolban stb.) oldjuk, majd a megfelelő (I) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. Ezt előnyösen úgy végezhetjük el, hogy a (III) általános képletű vegyület előállításánál kapott reakcióelegyet az oldószer ledesztillálásával kis térfogatra bepároljuk, majd a maradékot a fentiekben tárgyalt iners szerves oldószerben oldjuk. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint a fentiekben említett azidot oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet közvetlenül valamely N3CH(R 4 )C0C1 általános képletű vegyülettel (pl. azidoacetilkloriddal) reagáltatjuk kb. 10-50 C°-on inert szerves oldószer (pl. kloroform) jelenlétében. A B helyén metilén-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket valamely (VII) általános képletű benzofenon és etiléndihalogenid reakciójával, majd a kapott termék ammóniás kezelésével - a megfelelő, B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek fent tárgyalt készítésével analóg módon - állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (VII) általános képletű benzofenont ftálimidoetilhalogeniddel reagáltatunk, majd a képződő 2-(ftálimidoetilamino)-benzofenont hidrazinhidráttal kezeljük, mikoris B helyén metilén-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket kapunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet valamely benzamidoetilhalogeniddel kezelünk és a képződő 2-(benzamidoetilamino)-benzofenont sósavval B helyén metilén-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté alakítjuk. A fentiekből kitűnik, hogy -a B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban közöltekkel analóg módon — az (I) általános 5 képletű vegyületekhez vezető ciklizáció előtt a B helyén metilén-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket sem kell izolálni. A korábbiak során tárgyalt d) eljárás-változatot (X) általános képletű 5-acil-benzofenonok (mely 10 képletben Rj, R2 és R 3 jelentése a fent megadott és P jelentése a nitrogénatomot védő megfelelő védőrendszer) előállítására is alkalmazhatjuk oly módon, hogy a megfelelő 5-(kis szénatomszámú)alkil-benzofenont cérium(IV)sóval kezeljük, az (V) 15 általános képletű vegyületeknek (I) általános képletű vegyületekké alakításánál megadott módon. Az (X) általános képletben szereplő P-csoport bármely megfelelő nitrogén-védőcsoport lehet. E csoport feladata, hogy a (X) általános képletű 20 vegyület 2-amino-csoportjának nitrogénatomját a nemkívánatos melléktermékek képződésének elkerülése céljából, a cérium(IV)sóval való reagálástól megvédje. E célra ismert védő-csoportokat, általában kis szénatomszámú alkanoil-csoportokat alkal-25 mázhatunk, melyeket pl. ecetsavanhidriddel, acetilkloriddal vagy más hasonló ágensek segítségével vihetünk be. Az irodalomban ezenkívül számos nitrogén-védőcsoport került ismertetésre és ezek a szakember számára nyilvánvalóan a jelen eljárásnál 30 is felhasználhatók. A (X) általános képletű vegyületeket a korábbiakban leírt módon 7-(kis szénatomszámú)alkanoil-benzodiazepinekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek antikonvul-35 zív, izomrelaxáns és szedatív hatással rendelkeznek. E vegyületeket megfelelő gyógyászati hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, melyeket az adott helyzet követelményeinek megfelelően enterálisan vagy parenteráli-40 san alkalmazhatunk. A 152911, 153 250 és 155 373 1. sz. magyar szabadalmi leírásokból több benzodiazepin-származék - így pl. az l-(2-dietilaminoetil)-2,3-dihidro-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-dihidroklorid, a 45 7-klór-l-(2-dietilaminoetil)-2,3-dihidro-5-fenil-lH-1,4-benzodiazepin-dihidroklorid, a 7-cián-l-metil-5-fenil-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és a 7-I-J t.l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on — ismertté vált. A találmányunk szerinti 50 eljárással előállítható (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a küzdő-tesztben erősebb aktivitást mutatnak a fentemlített ismert benzodiazepin-származékoknál. A B helyén karbonil-csoportot, Rj és R3 55 helyén metil-csoportot és R2 és R 4 helyén , hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület a Metrazol-tesztben kb. 12 mg/kg dózisban hatásos. A megfelelő, B helyén metiléncsoportot tartalmazó (I) képletű vegyület hatásos 60 dózisa a Metrazol-teszt szerint kb. 25 mg/kg. Az (I) általános képletű új vegyületeket kb. 0,5-200 mg hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények formájában készíthetjük ki. Az adagolást a kezelendő beteg és az egyéni 65 követelmények figyelembevételével választjuk meg. 6
