164023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [5,6] ciklohepte [1,2-b] tienil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására

9 164023 10 15g bázisból és 6,2 ml 5n etanolos sósav-oldatból a mono-hidroklorid-sót kapjuk, melyet acetonból átkristályosítunk. Olvadáspont: 166-169 C°. Kitermelés: 37%. A kiindulási anyagként alkalmazott 4-klór-5,10-dihidro-5-metil-4H-benzo[5,6] ciklohepta[l,2-b]tiofént a következő módon állítjuk elő: c) 850 ml dietilkarbonátba 50 perc alatt, keverés közben és 100C°-on 16,5 g nátriumot (0,72 mól) adagolunk. A reakcióelegyhez ezután 100C°-on 200 ml dietilkarbonátban oldott 149 g (0,7 mól) o-(2-tenil)-fenil-acetonitrilt [M. Rjsner és tsai: Coll. Czexhoslov. Chem. Commun. 34, 468 (1969)] csepegtetünk és 2 óra hosszat 100C°-on tovább keverjük. A reakció alatt képződött etanolt a reakcióelegyből közvetlenül ledesztilláljuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és keverés közben 1800 ml vízre öntjük. Az oldatot tömény sósavval kongó-savanyúra állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist éterrel többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban bepárolva a ciano-[o-(2-tenil)-feml] -ecetsavas-etilésztert, mint olajos terméket kapjuk. d) 850 ml vízmentes etanolba szobahőmérsékleten és keverés közben 16,1 g (0,69 mól) nátriumot adagolunk. Az oldathoz ezután szobahőmérsékleten 850 ml vízmentes etanolban oldott 200 g (0,69 mól) ciano-[o-(2-tenil)-fenil]-ecetsavasetilésztert csepegtetünk és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat tovább keverjük. A tiszta oldathoz ezután 65 ml (0,05 mól) metiljodidot csepegtetünk és a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyhez 87 g káliumhidroxid és 700 ml víz oldatát adjuk, majd 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és végül az etanolt a reakcióelegyből közvetlenül ledesztilláljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2000 g jégre öntjük és benzollal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot nagyvákuumban frakcionáljuk, melyből az o-(2-tenil)-hidratropanitrilt, mint olajos terméket kapjuk. Forráspont: 120 C°/0,003 torr. e) 980 ml etanol és 227 g (1,0 mól) o<2-tenil> hidratropanitril oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 45 ml vízben oldott 340 g (6,1 mól) káliumhidroxidot csepegtetünk és a reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyatás közben melegítjük. Ezt követően 2000 ml vízzel hígítjuk, az oldatot szűrjük, lehűtjük és tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és vákuum-szárítószekrényben szárítjuk. A terméket ciklohexánból átkristályosítva tiszta o-(2-tenil)-hidratropasavat kapunk. Olvadáspont: 110-113 C°. f) 265 g (1,08 mól) o-(2-tenil)-hidratropasav és 2400 ml vízmentes benzol oldatához keverés és nitrogén-bevezetés közben, 10—20 C° között, 240 ml benzolban oldott 129g (1,08 mól) tionilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután nitrogén-bevezetés közben 60 percig szobahőmérsékleten, és 4 óra hosszat 40—45 C°-on keverjük. Az oldatot egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékként visszamaradó olajos o-(2-tenil)-hidratropasavkloridot célszerűen, mint nyers terméket, dolgozzuk fel. 5 g) 960 ml. vízmentes benzol és 129 ml (1,08 mól+10% felesleg) óntetraklorid oldatához keverés közben 0-5 C° között 960 ml vízmentes benzolban oldott 286 g (1,08 mól) o-(2-tenil)-hidratropasavkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet ,Q ezután nitrogén-bevezetés közben egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 4000 g jég és 200 ml tömény sósav elegyére öntjük, 60 percig keverjük és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist benzollal többször extraháljuk, majd az 15 egyesített szerves fázisokat 2n nátriumhidroxid oldattal és vízzel mossuk, majd káliumkarbonáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml éterben szuszpendáljuk és szűrjük. A csapadékot benzinből történő átkristá-20 lyosítással tisztítjuk, mely módon 5,10-dihidro-5-metil-4H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]tiofén-4-ont kapunk. h) 50 g (0,22 mól) 5,10-dihidro-5-metil-4H-ben-25 zo[5,6]-ciklohepta[l,2-b] tiofén-4-on és 500 ml etanol oldatába keverés közben 30-35 C°-on 10 perc alatt, részletekben, 8,3 g (0,22 mól) nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet 65-70 C°-on egy óra hosszat tovább keverjük, majd egy éjjelen 30 át állni hagyjuk. A reakció befejezése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 500 ml vizet adunk és az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 35 izopropanolból átkristályosítva tiszta 5,10-dihidro-5-metil-4H-benzo[ 5,6] ciklohepta[ 1,2-b ]tiofén-4-olt kapunk. Olvadáspont: 127-129 C°. i) 25 g (0,106 mól) 5,10-dihidro-5-metil-4H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b] tiofén-4-ol és 100 ml 40 vízmentes benzol oldatába 5-10C°-on, 1 óra hosszat, keverés közben, száraz sósavgázt vezetünk. A sósavgázzal telített oldatba ezután 10 g porított kalciumkloridot adunk, a szuszpenziót 10 percig keverjük és ezután az oldószert vákuumban 45 ledesztilláljuk. A maradékként visszamaradó nyers 4- ki ó r- 5,10- dihidro-5-metil-4H-benzo[ 5,6]ciklohepta[l,2-b] tiofént célszerűen azonnal további reakcióhoz felhasználjuk. 4. példa: Az 1. példával analóg módon a következő végtermékeket állítjuk elő: 55 a) 10,75 g 4,8-diklór-5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]-ciklohepta[l,2-b] tiofénből és 23,5 g 1 -[ 2-( 1 -piperazinil)-etil]-3-metil-2-imidazolidinonból az 1 -/2-[ 8-klór-4-(5,l 0-dihidro-4H-benzo[ 5,6]ciklo$0 hepta[l,2-b]tien-4-il) -l-piperazinil]-etil/-3-metil-2-imidazolidinont, mint nyers terméket kapjuk, melyet acetonból átkristályosítunk. Olvadáspont: 168-172 C°. Kitermelés: 37%. 7,13 g bázisból és 3,1 g metánszulfonsavból a 55 dimetánszulfonsav-sót kapjuk, melyet etanol-éter 5