164023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [5,6] ciklohepte [1,2-b] tienil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására

7 1640 c) Egyenként 25 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 db kapszulát a következő módon állítjuk elő: 25 g l-/3-[4-(5,10-diWdro-4H-benzo[5,6} ciklohepta [ 1,2-b]tien-4-ü) -1 -piperazinil]-propil/-3-metil-2-imidazolidinont 248,0 g laktózzal keverünk, a keveré- 5 ket egyenletesen 2,0 g zselatin vizes oldatával benedvesítjük és egy megfelelő szitán (például a svájci V. Gyógyszerkönyv szerinti III szita) granuláljuk. A granulátumot 10,0 g száraz kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal keverjük és 10 egyenletesen l-es méretű, 1000 darab keményzselatin kapszulába töltjük. d) 2,5 g l-/3-[4-(5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]tien -4-il)-l-piperazinil]-propil/-3-butil-2-imidazolidinonból és 165,5 g adeps solidus-ból 15 szuppozitórium alapmasszát készítünk, melyből egyenként 25 mg hatóanyag-tartalommal 100 db szuppozitóriumot öntünk. e) 25 g l-/2-[4-(5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b]tien -4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-metil-2- 20 imidazolidion-dimetánszulfonát és 1 liter víz oldatát 1000 db ampullába öntjük és sterilizáljuk. Egy ampulla 2,5%-os oldatban 25 mg hatóanyagot tartalmaz. A következő példák az I. általános képletű új 25 vegyületek előállítását magyarázzák anélkül, hogy ezek a találmány tárgykörét korlátoznák. 1. Példa: 30 16 g (0,07 mól) 4-klór-5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]-ciklohepta[l,2-b]tiofén és 100 ml vízmentes benzol oldatához, keverés közben, 25 C°-on, 30 perc alatt 50 ml vízmentes benzolban oldott 30 g (0,14 mól) l-[2-(l-piperazinil)-etil]-3-metil-2-imida- 35 zolidinont csepegtetünk. A reakcióelegyet ezután 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd további 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A lehűtött oldatot 200 g jégre öntjük és 35 ml 2n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 40 meglúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk és In metánszulfonsav-oldattal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2n nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített 45 szerves extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer bepárlása után egy olajos termék marad vissza, mely aceton hozzáadásával megszilárdul. A terméket acetonból átkristályosítva tiszta l-/2-[4-(5,10-dihidro-4H-benzo[5,6] 50 ciklohepta[l,2-b]tien-4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-metil-2-imidazolidinont kapunk: olvadáspont: 159-160 C°. Kitermelés: 36%. 8,75 g (0,021 mól) kapott bázist 150 ml aceton és 50 ml metanol elegyében oldunk, 10C°-ra 55 lehűtünk és az oldathoz 4,1 g (0,042 mól) metánszulfonsavat adunk. A kikristályosodott sót leszűrjük és etanolból átkristályosítva a bázis dimetánszulfonsav sóját kapjuk. Olvadáspont: 192-193 C°. Kitermelés: 82%. 60 2. Példa: Az 1. példával analóg módon a következő végtermékeket kapjuk: 65 !3 8 a) 16 g 4-klór-5,10-dihidro4H-benzo{5,6]ciklohepta[l,2-b]tiofénből és 34g l-[2<l-piperazinü> etil]-3-izopropil-2-imidazolidinonból az 1 -/2-[4-(5,10-dihidro -4H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]tien-4-il)-1 -piperazinil]-etil/-3-izopropil -2-imidazolidinont, melyet acetonból átkristályosítunk: olvadáspont: 118-120 C°. Kitermelés: 30%. 3,1 g bázisból és 1,33 g metánszulfonsavból a dimetánszulfonsav-sót kapjuk, melyet aceton-éter elegyből át kristályosítunk. Olvadáspont: 187-189 C°. Kitermelés: 90%. b) Azonos mennyiségű kiindulási anyagból és 35,5 g l-[2<l-piperazinil)-etü]-3-butil -2-imidazolidionból az l-2-[4<5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]tien -4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-butil-2-imidazolidinont kapjuk, melyet benzinből átkristályosítunk. Olvadáspont 120-125 C°. Kitermelés: 26%. 7, g bázisból és 3 g metánszulfonsavból a dimetánszulfonsav-sót kapjuk, melyet aceton-éter elegyből átkristályosítunk. Olvadáspont: 139-141 C°. Kitermelés: 68%. c) 21,7 g azonos kiindulási anyagból és 41,7 g 1 -[ 3-( 1 -piperazinil)-propil] -3-metil-2-imidazolidinonból az l-/3-[4-(5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b] tien-4-il)-l-piperazinil]-propil/-3-metil-2-imidazolidinont kapjuk, mely mint olajos, nyers termék válik ki. Kitermelés: 38%. 15 g bázisból és 6,7 g metánszulfonsavból a mono-metánszulfonsav-sót kapjuk, melyet acetonból átkristályosítunk: olvadáspont: 150-153 C°. Kitermelés: 43,5%. d) 25 g azonos kiindulási anyagból és 49,5 g 1 -[ 3-( 1 -piperazinil)-propil]-3-butil -2-imidazolidinonból az l-/3-[4{5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[l,2-b] tien-4-il)-l-piperazinil]-propil/-3-butil-2-imidazolidinont kapjuk, mely mint olajos, nyers termék válik ki. Kitermelés: 36,5%. 18 g bázisból és 7,5 g metánszulfonsavból a dimetánszulfonsav-sót kapjuk, melyet aceton-éter elegyből átkristályosítunk: olvadáspont 145-147 C°. Kitermelés: 42%. 3. példa: Az 1. példával analóg módon a következő végtermékeket állítjuk elő: a) 16,2 g 4-klór-5,10-dihidro-5-metil4H-benzoo[5,6]-ciklohepta[l,2-b] tiofénből és 27,7 g 1 -[ 2-( 1 -piperazinil)-etil]-3-metil-2-imidazolidinonból az l-/2-[4-(5,10-dihidro-5-metil-4H-benzo[5,6]ciklohepta[ l,2-b]tien-4-il) -l-piperazinil]-etil/-3-metil-2-imidazolidinont kapjuk, mely mint olajos, nyers termék válik ki. Kitermelés: 47%. 12 g bázisból és 5,6 ml 5n etanolos sósavoldatból a mono-hidroklorid-sót kapjuk, melyet acetonból átkristályosítunk. Olvadáspont: 161—164 C°. Kitermelés: 69%. b) 21,6 g 4-klór-5,10-dihidro-5-metil-4H-benzo[5,6]-ciklohepta[l,2-b] tiofén és 44,2 g l-[3-(l-piperazinil)-propil]-3-butil-2-imidazolidinon reakciójával az l-/3-[4-(5,iadihidro-5-metil-4H-berizo[5,6]ciklohepta[l,2-b] tien-4-il)-l-piperazinil]-propil/-3-butil-2-imidazolidinont kapjuk, mely mint olajos, nyers termék válik ki. 4