164023. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzo [5,6] ciklohepte [1,2-b] tienil-piperazinil-alkil-imidazolidinon-származékok előállítására

5 164023 6 előbbiekben említett 5-klór-2-(2-tenoil)-benzoesav 4,7-diklór-4,5-dihidro-1 OH-benzof altieno[2,3-d]ciklohepténné. A III általános képletű vegyületekhez tartozó l-[2-(l-piperazinil)-etil]-3-metil -2-imidazolidinon, az 1 -[ 3-( 1 -piperazinil)-propil]-3-metil-2-imidazolidinon, valamint a megfelelő 3-etil-vegyületek ismertek: ezek különböző eljárások szerint állíthatók elő. Ezen típushoz tartozó különböző vegyületek analóg módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított I. általános képletű vegyületek ezt követően, szervetlen vagy szerves savakkal, szokásos módon, tetszés szerinti addíciós sókká alakíthatók át. így például az I. általános képletű vegyület oldatát szerves oldószerben, a kívánt savval, mint sókomponenssel, vagy ennek oldatával reagáltatjuk. A reakcióhoz előnyösen olyan szerves oldószert alkalmazunk, amelyben a keletkezett só nehezen oldódik és szűréssel könnyen oltávolíthetó. Ilyen oldószerek, illetőleg oldószer-keverékek például a metanol, aceton, metiletilketon, aceton-etanol, metanol-éter vagy etanol-éter. Gyógyszerként felhasználva a szabad bázisok helyett azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói alkalmazhatók, vagyis olyan savak sói, melyek anionjai a számításba jövő adagolásnál nem toxikusak. A gyógyszerként felhasználásra kerülő sók további előnye hogy a sók jól kristályosodnak és nem higroszkóposak. Az I. általános képletű vegyületek sóképzésére felhasználható savak például: klórhidrogén, brómhidrogén, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostánykősav, fumársav, maleinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav. Az új hatóanyagok, mint azt az előbbiekben már említettük, perorálisan, rektálisan vagy parenterálisan kerülnek adagolásra. Az adagolás függ az alkalmazás módjától, az egyéntől, annak korától és egyéni állapotától. A szabad bázisok, vagy gyógyászatilag elfogadható sók napi dózisa melegvérűekre 0,1 mg/kg és 10 mg/kg közötti mennyiség. Alkalmas adagolási formák a drazsék, tabletták, szuppozitóriumok vagy ampullák, melyek a találmány szerinti hatóanyagot előnyösen 5-200 mg mennyiségben tartalmazzák. Perorális alkalmazásra a dózisegység-formák az I. általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit, mint hatóanyagot, előnyösen 10-90% mennyiségben tartalmazzák. Előállításukra a hatóanyagot például szilárd, poralakú hordozóanyagokkal, mint laktóz, szacharóz, szorbit, mannit: keményítőkkel, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citromfélék gyümölcséből készített por: cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal, adott esetben csusztatószerrel, mint magnézium- vagy kalciumsztearát vagy polietilénglikolok, kombináljuk és tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk. A drazsémagok például tömény cukoroldatokkal vonhatók be, melyek ezenkívül még arabgumit, talkumot ée/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószer keverékben oldott lakk is alkalmazható. A különböző hatóanyagdózisok jelölésére a bevonatokhoz színezékek is hozzáadhatok. 5 Orális adagolási formaként alkalmasak még a zselatin kapszulák, valamint a lágy, zárt zselatin kapszulák lágyítóanyaggal, mint glicerinnel. A kapszulák a hatóanyagot előnyösen mint granulátumot, például töltőanyaggal, mint kukoricakemé-10 nyítő, és/vagy csusztatószerrel, mint talkum vagy magnéziumsztearát, és adott esetben stabilizátorral, mint nátrium-metabiszulfit vagy aszkorbinsav, keverve tartalmazzák. Lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékban, mint 15 folyékony polietilénglikolokban, oldott vagy szuszpendált formában lehet: tartalmazhat továbbá stabilizálóanyagokat is. Rektális alkalmazásra megfelelő dózisforma például a szuppozitórium, mely a hatóanyag és a 20 szuppozitórium alapmassza kombinációjából áll. Szuppozitórium alapmasszaként alkalmazható például a természetes vagy szintetikus triglicerid, paraffin-szénhidrogén, polietilénglikol vagy magasabb szénatomszámú alkanol. Alkamas formák még 25 a zselatin-rektális kapszulák, melyek a hatóanyag és egy alapmassza keverékéből állank. Alapmasszaként alkalmazható például a folyékony triglicerid, polietilénglikol vagy egy paraffinszénhidrogén. Parenterális, különösen intramuszkuláris adago-30 lásra alkalmas ampullák a hatóanyag előnyösen vízoldható sóját, előnyösen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben megfelelő stabilizátorral és pufferanyaggal, vizes oldatban tartalmazzák. A következőkben a tabletták, drazsék, kapszu-35 Iák, szuppozitóriumok és ampullák előállítását közelebbről magyarázzuk: a) 250 g l-/2-[4<5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]tien -4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-metil-2-40 imidazolidinont 175,8 g laktózzal és 169,7 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával nedvesítjük és szitán granuláljuk. Szárítás után további 160 g burgonyakeményítővel, valamint 200 g talkummal 2,50 g 45 magnéziumsztearáttal és 32 g kolloid szilíciumdioxiddal keverjük és a keverékből 10 000 darab, egyenként 100 mg súlyú és 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk. A dózis finomabb beállítása céljából a tablettákat, szükség szerint, 50 törési vájattal látjuk el. b) 250 g l-/2-[4-(5,10-dihidro-4H-benzo[5,6]ciklohepta[ 1,2-b]tien -4-il)-l-piperazinil]-etil/-3-izopropil-2-imidazolidinont 175,90 g laktózzal és 10 g 55 sztearinsav alkoholos oldatával keverünk és granulátumot készítünk. A granulátumot szárítás után 56,60 g kolloid szilíciumdioxiddal, 165 g talkummal, 20 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverjük, melyből 10 000 db drazsé-60 magot préselünk. Ezt követően a drazsémagokat 502,28 g kristályos szacharózból, 6g sellakból, 10 g arabgumiból, 0,22 g színezékből és 1,5 g titándioxidból készített tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. A kapott drazsék egyenként 120 mg 65 súlyúak és 25 mg hatóanyagot tartalmaznak. 3