164014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, adrenokortikotróp hatású 'béta-ala 1-oktadekapeptidamidok előállítására

5 164014 6 módon kapjuk, hogy ezeket az anyagokat a pepiiddel vizes oldatban elkeverjük. Hasonló módon állíthatunk elő oldhatatlan vegyületeket is alkálifémpolifoszfátok segítségével. A kiindulási peptidek előállítása céljából az 5 aminosavakat a kivánt sorrendben egyenként vagy kisebb peptid-egységek előzetes előállítása után kapcsoljuk össze. Az aminosav- és/vagy peptid-egységek összekapcsolását oly módon hajtjuk végre, hogy valamely védett a-aminocsoporttal és aktivált |Q karboxil csoporttal, rendelkező aminosavat vagy pepiidet szabad a-aminocsoporttal és szabad vagy védett, például észterezett vagy amidált terminális karboxil-csoportot tartalmazó aminosavval vagy pepiiddel reagáltatunk, vagy valamely aktivált |5 a-aminocsoporttal és védett végkarboxil-csoporttal rendelkező aminosavat vagy peptidet szabad karboxil-csoportot és védett a-aminocsoportot tartalmazó aminosavval vagy pepiiddel reagáltatunk. A karboxil-csoportot oly módon aktiválhatjuk, 2

n hogy például azt savaziddá, savanhidriddá, savimidazoliddá vagy valamilyen aktivált észterré, így ciánmetilészterré, tiofenilészterré, p-nitrotiofenilészterré, 2,4-dinitrofenilészterré, 2,4,5- vagy 2,4,6-triklórfenilészterré, pentaklórfenilészterré, N-hidroxi- 2

§ borostyánkősavimidészterré, N-hidoxiftálimidészterré, 8-hidroxikinoliészterré, N-hidroxipiperidinészterré alakítjuk át, vagy valamilyen karbodiimiddel (adott esetben hidroxiborostyánkősavimid vagy helyettesítetien vagy például halogénatommal, me- 30 til- vagy metoxi-csoporttal helyettesitett 1-hidroxibenzotriazol vagy 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazin hozzáadásával) vagy N,N'-karbonildiimidazollal vagy izoxazóliumsóval, például Woodward-féle reagenssel reagáltatjuk. Az aminocsopor- 35 tot például oly módon aktiválhatjuk, hogy azt valamilyen foszfittel reagáltatjuk. Leginkább alkalmazott módszerekként említhetjük meg a karbodiimid-módszert, a Weygand-Wünsch-féle módszert (karbodiimid N-hidroxiborostyánkősavimid), az 40 azid-módszert, az aktivált észter módszerét és az anhidrides módszert, továbbá a Merrified-módszert és az N-karboxianhidrid vagy N-tiokarboxianhidridmódszert. A választott munkamódszertől függően, az új 45 vegyületeket bázisok vagy azok sói alakjában kapjuk meg. A sókból a bázisok önmagukban ismert módszerekkel állítható elő. A bázisokból viszont a gyógyászatilag alkalmazható sók előállítására alkalmas savakkal végrehajtott reakciók útján 50 ismét sóíat kaphatunk, így például szervetlen savakkal* mint amilyenek a halogénhidrogénsavak, például a sósav vagy a brómhidrogénsav, a perklórsav vagy tiociánsav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves savakkal, mint a hangyasav, ecetsav, 55 propionsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, almasav, bórkősav, citromsav, aszkorbinsav, hidroximaleinsav, dihidroximaleinsav, benzoesav, fenilecetsav, 4-aminobenzoesav, 4-hidroxibenzoesav, antranil- go sav, fahéjsav, mandulasav, szalicilsav, 4-aminoszalicilsav, 2-fenoxibenzoesav, 2-acetoxibenzoesav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalinszulfonsav vagy a szulfanilsav. 55 A találmány szerinti eljárással előállított peptidekből gyógyszerkészítményéket állíthatunk elő. E készítmények a peptideket például az intravénás, intramuszkuláris, szubkután vagy intranazális alkalmazás céljaira alkalmas szerves vagy szervetlen vivőanyaggal keverékben tartalmazhatják. Ilyen célokra a polipeptidekkel nem reagáló anyagok jönnek tekintetbe, mint például a zselatin, tejcukor, glükóz, keményuő, cellulóz, például az „Avicel" (mikrokristályos cellulóz) és a cellulózszármazékok mint a karboximetilcellulóz, metil-, vagy etilcelMóz, talkum, magnéziumsztearát, gumi, polialkilénglikolok, víz, egy- vagy többértékű alkoholok mint etilalkohol, izopropilalkohol, glicerin, hexitek, növényi olajok és más zsírsavészterele mint a földidiőolaj, gyapotmagolaj, mandulaolaj, olívaolaj, ricinusolaj, etiloleát, izopropilmirisztát, izopropilpalmitát, a „Cetiol V" (cseppfolyós zsíralkoholok olajsavészterei), „Miglyol", a ^Labrafac" (8—12 szénatomot tartalmazó zsírsavak triglicPTidkeveréke), a „Labrafil M 2735" vágy a „Labiafac WL 1219" (glicerin és polioxietilénzsírsavészterek keverékei), az „Arlacel" (szorbitánzsírsavészter), a „TWeen" (polioxietilénszorbitán-monóleát) vagy más ismert gyógyászati hordozó- illetve vivőanyagok. A gyógyászati ;

készítményeket élőállíthatjuk például tabletták, drazsék vagy kapszulák alakjában, vagy cseppfolyós oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában. A készítményeket adott esetben sterilezhetjük és azok segédanyagokat is tartalmazhatnak, így tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket vagy emulgálószereket. Tartalmazhatnak egyéb gyógyászatilag értékes anyagokat és/vagy hatóanyagokat is. Gyógyászati célokra a peptidből 0,01—0,3 mg-ot alkalmazunk oldatban vagy szuszpenzióban, például cinkkomplex-szuszpenzió vagy zselatin-oldat vagy polifloretinfoszfát-oldat alakjában. Az oldatokból vagy szuszpenziókból 0,1-5 cm3

-t adagolunk, például intravénásán, intramuszkulárisan, szubkután vagy intranazálisan. Adagolható például naponta egy- háromszor vagy hetenként egy vagy többízben. A szabad peptidet előnyösen intravénásán vagy intramuszkulárisan, a komplexeket, például a cinkkomplexeket előnyösen intramuszkulárisan vagy szubkután alkalmazzuk. A találmányt az alábbi példán mutatjuk ,be, anélkül, hogy az az oltalmi kört korlátozná. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: Bok = terc-butiloxikarbonil, Z = karbobenzoxi, But =terc-butil A vékonyréteges kromatográfiában a következő rendszereket alkalmazzuk: 101-es rendszer: n-butüalkohol-piridin-jégecet-víz {38:24:8:30) 101 B rendszer: n-butilalkohol-piridin-jégecet-víz (40:24:6:30) 3