164014. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, adrenokortikotróp hatású 'béta-ala 1-oktadekapeptidamidok előállítására

3 164014 4 csoportokat (ezek a szulfenil-csoportok nukleofíl vegyszerek, így például szulfitok, tioszulfátok - v. ö. az 1 104 271 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást — hatására is lehasíthatok), adott esetben helyettesített, így például rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportokkal, különösen metil-, vagy o- vagy p-metoxi-csoportokkal helyettesített benzil- vagy difenil- vagy trifenilmetil-csoportokat vagy a szénsavból leszármaztatható csoportokat mint adott esetben az aromás gyűrűkben, például halogénatomokkal mint klórral vagy brómmal, nitrocsoportokkal, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportokkal vagy színadó csoportokkal, például azocsoportokkal helyettesített arilmetoxikarbonil-csoportokat, amelyekben a metilén-csoport újabb aril-gyökkel és/vagy egy adott esetben két rövidszénláncú alkil-gyökkel helyettesítve lehet, így benzil-, benzhidril- vagy 2-fenil-izopropil-oxikarbonil-csoportokat, például karbobenzoxi-, p-bróm- vagy p-klórkarbobenzoxi-, p-nitrokarbobenzoxi- vagy p-metoxikarbobenzoxi-, p-fenilazobenziloxikarbonil-és p-(p'-metoxi-fenilazo)-benzilkarbonil-, 2-toluil-2-propiloxikarbonil- és különösen a 2-(p-difenil)-2-propiloxikarbonil (Dpok)-, valamint alifás oxikarbonil-csoportokat mint az adamantiloxikarbonil-, ciklopentilkarbonil-, 2,2,2-triklóretiloxikarbonil-, 2-jódetiloxikarbonil-, terc.-amiloxikarbonil- vagy mindenekelőtt a terc.-butiloxikarbonil-csoportokat. Az aminocsoportokat az aminocsoport 1,3-diketonokkal, például benzoilacetonnal, acetilacetonnal vagy dimedonnal végrehajtott reakciójából származó enamin-képzéssel is védhetjük. Az amid- és hidrazid-csoportok adott esetben helyettesítve is lehetnek, az amid-csoport a 3,4-dimetoxibenzil- vagy a bisz-(p-metoxifenil)-metil-csoporttal, a hidrazid-csoport pedig például a karbobenzoxicsoporttal, a triklóretiloxikarbonil-csoporttal, a trifluoracetil-csoporttal, a tritil-csoporttal, a tercbutiloxikarbónil-csoporttal vagy a 2-(p-difenil)-2-propiloxikarbonil-csoporttal. Az észterezéshez felhasználhatók például a rövidszénláncú, adott esetben helyettesített alkanölok, így a metilalkohol, etilalkohol, ciánmetilalkohoí, 2,2,2-triklóretilalkohol, 2-jódetilalkohol, benzoilmetilalkohol vagy különösen a terc.-butilalkohol, továbbá az aralkanolok, így a rövidszénláncú arilalkanolok, például az adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy rövidszén-Mncú alkoxi-csoportokkal vagy halogénatomokkal helyettesített benzil- vagy benzhidril, alkoholok, így a p-nitrobenzilalkohol, a p-metoxibenzilalkohol vagy a 2,4,6-trimetilbenzilalkohol, az adott esetben elektronfelvevő helyettesítőkkel helyettesített fenolok és tiofenolok mint a tiofenol, tiokrezol, p-nitrotiofenol, 2,4,5- és 2,4,6-tíiklórfenol, pentaklórfenol, p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, p-cianofenol vagy p-metánszulfonilfenol, továbbá például a N-hidroxiborostyánkősaviniid, N-hidroxiftálimid, N-hidroxipiperidin, 8-hidroxikinolin. Valamely terminális karboxil-csoport védelmére — a tesztanyaghordozók szintézisénél alkalmazott módszerhez hasonlóan - felhasználhatjuk a valamilyen hordozógyantával, például divinilbenzollal térhálósított 4-iúdroxi-3-nitrosztirollal végrehajtott észterezést is. Az oldalláncok, így a szerin- és/vagy tirozingyökök hidroxil-csoportjait például észterezéssel vagy éterezéssel védhetjük. Az észterezésnél acilgyökökként alkalmasak például a rövidszénláncú alkanoil-5 gyökök mint az acetil-gyök, az aroil-gyökök mint a benzoil-gyök és mindenekelőtt a szénsavból levezethető gyökök mint a benziloxikarbonil- vagy etiloxikarbonil-gyök. Az éterezés szempontjából alkalmas csoportok például a benzil-, tetrahidropi-10 ranil- vagy terc.-butil-gyökök. A hidroxil-csoportok védelmére alkalmasak továbbá a Ber. 100 3838-3849 (1967), oldalakon leírt 2,2,2-trifluor-lterc.-butiloxikarbonilamino- vagy -l-benzilbxikarbonilaminoetil-csoportok is (Weygand). A hidroxil-15 csoportokat azonban nem szükségszerűen kell védeni. Az arginin guanidin-csoportjában jelenlevő amino-csoport védelmére elsősorban a nitrocsoportot vagy a tozil-csoportot, továbbá az adamantil-20 oxikarbonil-csoportot alkalmazzuk, a guanidin-csoportot azonban nem feltétlenül kell védeni. Hasonlóképpen nem szükségszerűen kell védenünk a hisztidin imino-csoportját sem, habár némelykor előnyös lehet ezt a csoportot például benzil-, 25 tritil-, adamantiloxikarbonil-csoporttal vagy a Ber. 100 3838-3849 (1967) oldalakon leírt 2,2,2-trifluor-1-terc.-butiloxikarbonilaminoetil- vagy -1-benziloxikarbonilaminoetil-csoportokkal védeni. A védőcsoportokat, amint azt fentebb már 30 említettük, ismert módon hasíthatjuk le, egyetlen vagy adott esetben több lépésben. A védőcsoportok lehasítását előnyösen savakkal, például trifluorecetsawal, sósavval, brómhidrogénsawal, például jégecetben vagy trifkr "cetsavban vagy fluorhidro-35 génsavban végezzük. Az uióbb említett vegyszerek különösen felhasználhatók valamely szilárd hordozógyanta végkarboxil-csoportjának egyidejű lehasítására is. Előnyösen olyan kiindulási pepiidet használunk, 40 amelyben az oldalláncok amino-csoportjait a terc.-butiloxikarbonil-csoporttal, az oldallánc és a C-terminális karboxil-csoportjait pedig - amennyiben azok nincsenek amidálva — a terc.-butilésztercsoporttal védjük. Ezeket a védőcsoportokat 45 előnyösen trifluorecetsawal vagy sósavval hasítjuk le. A kapott peptideket önmagában ismert módon utólag alakíthatjuk át savakkal alkotott addíciós sóikká vagy komplexeikké. 50 A savakkal alkotott addíciós sók előállítását ismert módon végezzük. A komplexeket is ismert vagy ezekkel egyenértékű, ekvivalens módszerekkel állítjuk elő. A szervetlen anyagokkal, így nehezen oldható 55 fémvegyületekkel, például alumínium- vagy cinkvegyületekkel alkotott komplexeket előnyösen az ACTH-peptideknél ismert módszerekkel állítjuk elő, például oly módon, hogy a pepiidet a szóban forgó fém valamilyen oldható sójával, például 60 cinkkloriddal vagy cinkszulfáttal reagáltatjuk és a keletkezett terméket alkálifémfoszfáttal és/vagy alkálifémhidroxiddal kicsapjuk. A szerves vegyületekkel, így polioxizselatinokkal, karboximetilcellulózzal, polivinilpirrolidonnal, polifloretinfoszfáttal, 65 poliglutaminsawal stb. alkotott komplexeket oly 2