164013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,21-dihalogén pregnadiének előállítására
13 164013 14 vízzel mossuk és szárítjuk. Az enolétert(3-etoxi-6-klór-16a,17a-dihidroxi-20-oxo-21-fluor-A3 ' 5 -pregnadién-16,17- acetonid) sárga szemcse alakú kristály alakjában kapjuk. b) 12,7 g fenti nyers enoléter 250 ml dioxánban készített szuszpenziojához keverés közben szobahőmérsékleten 13,4 ml vizet és 7,85 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont (DDO) és 60 perc után újabb 2,7 g DDO-t adunk. 3 és fél órás teljes reakcióidő után 2,71 telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá és többizben metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat félig telített konyhasó-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vizsugárvákuumban bepároljuk. A kicsapódó kristályos maradékot metilénkloridban oldjuk és 30-szoros súlymennyiségű alumíniumoxidra (II aktivitás, semleges) felvisszük. Toluolecetsav-eleggyel végzett eluálással (térfogatarány: 19:1—1:1) és metilénklorid-éter-oldószer-elegyből való többszöri átkristályosítással a kívánt 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-íluor- A4 6 -pregnadién-16,17-acetonidot kapjuk, világosságára színeződött kristályok alakjában. A tiszta vegyület 238-241 C°-on olvad, e238 =23 000 (finomszesz). Ugyanezt a végterméket kapjuk, ha kiindulóanyagként közvetlenül a szabad 6-klór-A4 -3-ketont alkalmazzuk. Az a) lépésben alkalmazott kiindulási anyagot a következők szerint állítjuk elő: 11,5 g 3,20-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4 pregnén-16,17-acetonid (előállítás az 5. példa szerint), 1 g p-toluolszulfonsavmonohidrát, 250 ml dioxán és 17 ml ortohangyasavetilészter keverékét 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, 7,7 ml piridint adunk hozzá és keverés közben 112 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatra és 1000 g öntjük. A nyers 3-etoxi-16a,17a-dihidroxi-20-oxo-21-fluor-A3 ' s -pregnadién- 16,17-acetonidot leszivatjúk, 0,51 vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. 29,8 g fenti nyers enoléterhez 1650 ml acetont és 165 ml 10%-os nátriumacetát-oldatot, majd ezt követően azonnal 12 g N-klórszukcinimidet és 16,5 ml jégecetet adunk hűtés (jeges vízzel) és keverés közben. 90 perces keverés után az elegyet szobahőmérsékleten 10 kg jégre öntjük, a csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk. Éterből való átkristályosítással a kívánt 3,2O-dioxo-6-0 klór-16a, 17a-dihidroxi-21-fhtor-A4-pregnén-16,17-acetonidot kapjuk, o.p.: 231-233 C°e*239 =14 500 (finomszesz). Hozam: 53%. 15. példa: A 14. példával analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: a) kiindulóanyagként 3,20-dioxo-6a-vagy 6/3-klór-16a,17a-dihidroxi -21-fluor-A4 -pregnént alkalmazva 3,20-dioxo-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-21 -fluor- A4 ' 6 -pregnadiént, o.p.: 212-214 C°: b) kiindulóanyagként 3,20-dioxo-6a-vagy 60-klór-l 6a,17a-dihidroxi -21-fluor-A4 -pregnén-16,17-ciklopentanonidot alkalmazva 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a -dihidroxi-21-fluor-A4 > 6 pregnadién-16,17-ciklopentanonidot, o.p.: 235-237 C°. c) kiindulóanyagként 3,20-dioxo-6a- vagy 6|3-klór-16a, 17a- dihidroxi-21 -fluor-A4 -pregnén-16,17-acetofenonidot alkalmazva 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4 ' 6 -pregnadién-16,17-5 acetofenonidot, o.p.: 153—154 C° és d) kiindulóanyagként 3,20-dioxo-6a- vagy 6ß-21 -difluor-16a, 17a-dihidroxi- A4 -pregnén-16,17-acetonidot alkalmazva 3,20-dioxo-6,21-difluor-16a, 17a-dihidroxi-A4 > 6 -pregnadién-16,17-acetonidot, 10 o.p.: 235-237C°. 16. példa: 1,5 g 3,20-dioxo-6ß-klor-16a,17a-dihidroxi-21-15 fluor-A4 -pregnén -16,17-acetonidhoz 25,8 ml 80 ml dioxánból, 5,4 ml ortohangyasav -etilészterből és 320 mg p-toluolszulfonsavból készített oldatot adunk. 3 óra keverés után szobahőmérsékleten keverés közben 90 ml jégecet, 7,2 ml víz és 8,4 ml 20 mangándioxid keverékét adjuk hozzá. Másfél órával később a reakcióelegyet leszívatjuk 600 ml metilénkloriüdal végzett átmosás közben. A szűrletet vízzel hígítjuk, a metilénkoridot elválasztjuk és még kétszer metilénkloridos extrahálást végzünk. A 25 szerves oldatokat telített nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel végzett mosás után szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluol-oldatban 15 g alumíniumoxidon (II aktivitás) szűrjük, 1 liter toluollal végzett mosás közben. A vákuum-30 ban bepárolt szűrlet maradékát éterből átkristályosítjuk. Ily módon 390 mg 3,20-dioxo-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-21-íluor-A4' 6 -pregnadién-16,17-acetonidot kapunk, amely az 1. példában leírttal azonos. 35 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új 6,21-dihalo-40 gén-pregnadiének valamint ezek 1-dehidro-származékai előállítására — e képletben Rí szabad hidroxicsoportot, R2 szabad hidroxicsoportot, vagy valamely 45 rövidszénláncú alkánkarbonsawal észterezett hidroxicsoportot, vagy Rí és R2 együttesen valamely (a) általános képletű csoportot jelent, ahol Z két, rövidszéní láncú alifás, aromás vagy aralifás csoport 50 \ legfeljebb 8 szénatommal, vagy a ,C = Z csoport adott esetben alkilcsoporttal helyettesített cikloalkilidén-csoport, össze-55 sen 5 vagy 6 gyűrűtaggal és X fluor- vagy klóratomot jelent — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — e képletben Rí és R2 a fent 60 megadott jelentésű — tetszőleges sorrendben a 6-helyzetben halogénezünk és a 6,7-helyzetben dehidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott vegyületekben tetszés szerinti sorrendben az 1,2-helyzetben egy további kettőskötést létesítünk, 65 a 16-helyzetű észterezett hidroxicsoportot felszaba-7
