164013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,21-dihalogén pregnadiének előállítására

11 164013 12 szeléndioxidot adunk és nitrogénatomoszférában 36 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, metilénkloriddal alaposan átmossuk, majd Celite-rétegen leszűrjük. A szűrlethez 4-5 C°-on 2,5 ml 30%-os H2

0

2

-oldatot adunk és a reakcióelegyet 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet éter-kloroform (3:1) oldószereleggyel extraháljuk, a szerves fázist jeges vízzel, jéghideg 2 n nátriumhidroxidoldattal és vízzel mossuk. A nyersterméket nátriumszulfát felett történő szárítás és bepárlás utján kapjuk, majd 30 g szilikagélen kromatografáljuk. Toluol-etilacetát (95:5) oldószer-eleggyel történő izolálás után a tiszta 3,20-dioxo-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-21-fluor-A1,4,6

-pregnatrién-16,17-acetonidot kapjuk, amelynek olvadáspontja metilénklorid-éter-oldószerelegyből végzett átkristályosítás után 240-242 C°. 9. példa: 1,27 g 3,20-dioxo-6-klór-17a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4

'

6

-pregnadién-16,17-acetofenonid, 1,27 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon és 25,5 ml dioxán keverékét 22 óra hosszat nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett főzzük. Lehűtés után leszívatjuk, toluollal mossuk. A szűrletet négyizben 2 n nátriumhidroxid-oldattal és háromszor vízzel mossuk, szárítjuk majd vákuumban bepároljuk. A 40 g Florisil-en végzett kromatografálásnál a 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A1

'

4,6

-pregnatrién-16,17-acetofenonidot toluol-etilacetát oldószereleggyel (19:1) eluáljuk. Ily módon 832 mg terméket kapunk, színtelen hab formájában. A metilénklorid-oldatban felvett IR-spektrumum jellegzetes sávokat 5,75, 6,01, 6,14 és 6,21/u-nál mutat. 10. példa: 38,32 g 3,20-dioxo-16al7a-dihidroxi-21-fluor-A4

'

6

-pregnadién 9,51 acetonban készített, forrásban lévő oldatához 38 ml koncentrált sósavat adunk. 3 perces főzés után 21 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk a re akció oldatot, majd félig telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal feltöltjük és többször extraháljuk toluollal. A szerves oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből piridin adagolása mellett átkristályosítva 3,20-dioxo-16a, 17a-dihidroxi-21 -fluor-A4

'

6

-pregnadién-16,17-acetonidot kapunk, melynek olvadáspontja 256-257 C°. 11. példa: A 10. példával leírtakkal analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő: a) 3,20-dioxo-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-21 -fluor-A4

'

6

-pregnadiénből kiindulva 3,20-dioxo-6-klór-16al7'a-dihidroxi-21-fluor-A4

'

6

-pregnadién-16,17-acetonidot, olvadáspont: 238—241 C° és b) 3,20-dioxo-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-21 -fluor-A1,4

'

6

-pregnatriénből kiindulva 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A1

'

4

'

6

- pregnatrién-16,17-acetonidot olvadáspont: 240,5-242 C°. 12. példa: 10 g 3,20-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4

'

6

-10 pregnadién és 100 ml ciklopentanon keverékéhez keverés közben 0,5 ml 70%-os perklórsavat adunk. 20 perc után a teljes szilárd anyagmennyiség oldatba megy. 80 perccel később 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk a reakció-15 elegyhez, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluol-etilacetát (4:1) oldószerelegyben oldva, 100 g Florasil-en keresztül szűrjük, ugyanezen oldószereleggyel mossuk. A vákuumban 20 bepárolt szűrletből metilénklorid-éter-oldószerelegyből való átkristályosítás után kapjuk a 3,20-dioxo-16a, 17a-dihidroxi-21 -fluor-A4

'

6

-pregnadién-16,17-ciklopentanoidot, olvadáspont: 209-214 C°. Fentiekkel analóg módon, kiindulási anyagként 25 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a -dihidroxi-21-fluor-A4

'

6

pregnadiént alkalmazva 3,20-dioxo-6-klór-16al7a-dihidroxi-21 -fluor-A4

'

6

-pregnadién-16,17-ciklopentanoidot kapunk, olvadáspont: 233—234 C°. 13. példa: 3,262 g 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4

*

6

-pregnadién """ml acetofenonban készí-35 tett oldatához keverés közben 0,15 ml 70%-os perklórsavat adunk. 16 óra után telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá és többször metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 40 A feleslegben lévő acetofenon eltávolítására a maradékot nagy vákuumban 80—90 C°-ra melegítjük, majd 120 g Florasil-en kromatografáljuk. Toluol-etilacetát (49:1) oldószereleggyel eluálva 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4

'

6

-45 pregnadién-16,17- acetofenonidot kapunk. Éter-pentán-elegyből való átkristályosítás után 2,04 g terméket kapunk, olvadáspont: 153-154 C°. Analóg módon, de kiindulóanyagként 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21- fluor-A1,4

'

6

-preg-50 natriént alkalmazva 3,20-dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi -21 -fluor-A1

'

4

' rpregnatrién-16,17-acetofenonidot kapunk, amelynek metilénklorid-oldatban felvett IR-spektruma 5,75, 6,01, 6,14 és 6,2lM-nál mutat jellegzetes sávokat. 14. példa: acetonidhoz 1,0 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 60 250 ml dioxánban készített oldatát és 17 ml ortohangyasavetilésztert adunk és 17 óra hosszat állni hagyjuk. A sárgás-zöld reakcióoldathoz 7,7 ml piridint adunk és keverés közben 112 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 1 liter vizet 65 adunk hozzá. 20 perc múlva leszívatjuk, 0,5 ml 6