164013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,21-dihalogén pregnadiének előállítására
9 164013 10 toluol és 360 ml ciklohezanon elegyében, majd az oldatot két óra hosszat nitrogéngázáramban melegítjük, Lehűlés után a reakcióelegyet telített Seignettesó-oldatra öntjük és toluollal többször extraháljuk. A szerves oldatokat telített Seignettesó-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikoris a magasforráspontú részt nagyvákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 2 kg Florisilen kromatografáljuk és a (9:1 arányú) toluol-etilacetát-eleggyel eluált frakciókból a 3,2 0- d ioxo-21 -fluor-A4 » i 6 -pregnadiént kapjuk, amely metilénklorid-éter-petroléter-eíegyből való átkristályosítás után 163,5—165°-on olvad. 7 g ily módon kapott 3,30-dioxo-21-fluorA4 ' 16 -pregnadién 100 ml benzol és 10 ml piridin eíegyével készített oldatához jéghűtés közben hozzáadunk 5,8 g ozmiumtetroxidot és az egészet 14 1/2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet ezután 100 ml benzollal való utánöblítés közben 89,5 g nátriumszulfit és 89,5 g káliumhidrogénkarbonát 875 ml víz és 575 ml metanol eíegyével készített oldatára öntjük, majd 5 óra hosszat tartó keverés után 3,75 liter kloroformot adunk hozzá és 30 percig keverjük. A szilárd részeket szűréssel eltávolítjuk, a fázisokat szétválasztjuk és cloroformmal utánextrahálunk. A szerves fázisokat félig-telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett uyomáson bepároljuk. A maradékot metilénklorid-aceton-elegyből átkristályosítjuk, a kristályos anyagot ezután metilénklorid-oldat alakjában 100 g Florisilen szűrjük 3 liter (4:1 arányú) toluol-etilacetát-eleggyel történő utánmosás közben. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilénklorid-metanol-éter-elegyből kristályosítjuk és ily módon a 3,20-dioxo-16a,17a -dihidroxi-21-fluor-A4 -pregnént kapjuk. A termék újbóli átkristályosítás után 220,5—221,5°-on olvad. 38,32 g 3,30-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4 -pregnén 9,5 liter acetonnal készített forró oldatához hozzáadunk 38 ml tömény sósavat. Az elegyet 3 percig forraljuk és utána 21 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 20 liter félig-telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük és toluollal többször extraháljuk. A szerves oldatokat vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénkloridéter-elegyből kevés piridin hozzáadása közben kristályosítjuk és ily módon a 3,20-dioxo-16a, 17a-dihidroxi-21-fluor- A4 -pregnén-16,17-acetonidot kapjuk, amely 260—263,5°-on olvad. 6. példa: A 3. példánál alkalmazott kiinduló anyagot a következő képpen állítjuk elő. 10 g 3,30-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4 -pregnén és 100 ml ciklopentanon elegyéhez keverés közben hozzáadunk 0,5 ml 70%-os perklórsavat, 20 perc elteltével minden oldatba megy. Az elegyet 80 perc múlva 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (4:1 arányú) toluol-etilacetát-elegyben oldjuk, 100 g Florisilen szűrjük és ugyanazzal az oldószereleggyel utánamossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a 3,20-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-5 A4-pregnén-16,17-ciklopentanoidot kapjuk, amely metilénklorid-éter-elegyból átkristályosítva 218-229°-on olvad. (Hozam: 70%.) 10 7. példa: 1,18 g 3,20-dioxo-6,21-difluoro-16a-acetoxi-17ahidroxi-A4 ' 6 -pregnadiént feloldunk 270 ml aceton, 30 ml metanol és 1,2 ml tömény sósav 15 elegyében, majd az oldatot 7 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az egészet ezután 100 ml telített nátriumhidrogánkarbonát-oldat és 200 ml telített konyhasó-oldat elegyébe öntjük és metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatokat 20 vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot (9:1 arányú) toluol-etilacetát-elegyben oldjuk és ugyanezen elegy 500ml-ével való utánmosás közben 30 g alumíuiumoxidon (H-es aktivitás) szűrjük. A szürletet 25 csökkentett nyomáson bepároljuk és metilénkloridéter-elegyből átkristályosítjuk. Ily módon a 3,20-dioxo-6,21 - difluor-16a, 17a-dihidroxi-4 ' 6 -pregnadién-16,17-acetonidot kapjuk, amelynek az olvadáspontja 235-237°. (Hozam: 77%.) 30 A kiinduló anyagként felhasznált 3,20-dioxo-6,21 -difuor-16a-acetoxi-17-hidroxi- A4 ' 6 -pregnadiént a következő módon állítjuk elő: 3,20-dioxo-16a,17a-oxido-21-fluor-A4 -pregnént o-hangyasavetilészterrel p-toluolszulfonsav jelenlété-35 ben reagáltatunk és így a 3-etoxi-16a,17a-oxido-20-oxo- 21-fluor-A3 * 5 -pregnadiént kapjuk, amely 186-191°-on olvad. Ezt a vegyületet perklorilfluoriddal lutidinben reagáltatjuk és 3,20-dioxo-6/3,21-difluor-16a,17 a-oxidoA4 -pregnénből (olvadáspontja 40 242-243°) és 3,20-dioxo-6a,21-difluor-16a, 17a-oxidoA4 -pregnénből (260,5-264° -on olvad) álló keveréket kapunk. Ezt az elegyet o-hangyasavetilészterrel p-toluolszulfonsav jelenlétében a 3-etoxi-6,21-difluor- 16a,17a-oxido-20-45 oxo-A3 ' 5 -pregnadiénné alakítjuk, amely vizes jégecetben mangándioxiddal oxidálva a 3,6,20-trioxo-16a,17a-oxido-21-fluor-A4 -pregnén (225-229°-on olvad) és a 3,20-dioxo-6,21-difluor-16a,17a-oxido-A4 » 6 - pregnadién (243-248°-on olvad) elegyét 50 szolgáltatja. Ez utóbbit sósavval kloroformban a 3,20-dioxo-6,21-difiuor-16j3-klór-17 a-hidroxi-A4 ' 6 -pregnadiénné alakítjuk, amely ecetsavval és trifluorecetsavanhidriddel való acetilezésnél a 3,20-dioxo-6,21-difluor-55 16j3-klór-17a-acetoxi-A4,< '- pregnadiénné alakul. Ez adja nátriumecetáttal jégecetben reagáltatva a 3,20-dioxo-6,21-difluor- 16a-acetoxi-17a-hidroxi-A4 ' 6 -pregnadiént. 8. példa: 1 g 3,20 dioxo-6-klór-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4 » 6 -pregnadién- 16,17-acetonid 100 ml terc.buta-65 nolban készített oldatához 0,2 ml piridint és 0,5 g 5
