164013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,21-dihalogén pregnadiének előállítására
3 164013 4 Különösen ki kell emelni a Al»4 . 6 -6-klór-21-fluor-16a,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-pregnatrién-16,17-acetonidot, amely például granulomtesztnél 0,3 mg/kg perorális adagolásnál ad ED5 0 értéket és helyi alkalmazásnál 0,003 mg/állat adagok esetén kifejezett gyulladásgátló hatást idéz elő, továbbá meg kell említeni a A4 »6-6-klór-21-fluor-16a,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-pregnadién-16,17-acetonidot, amely Clauberg-tesztnél maximális gesztagén hatást subkutan beadásnál 0,01 mg/kg és kifejezett ovulációgátló hatást 0,1 mg/kg dózisnál mutat. Az új vegyületek ezért gyulladásgátló szerekként és a termékenység fokozására alkalmasak. A találmány szerinti új vegyületek ezenkívül más értékes anyagok, különösen gyógyászatilag hatásos vegyületek előállításánál értékes közbenső termékek is lehetnek. A találmány szerinti új vegyületek önmagában ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti eljárást különösen az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - e képletben Rí és R2 az (I) általános képletnél megadott jelentéssel rendelkezik - tetszés szerinti sorrendben a 6-helyzetben halogénezünk és a 6,7-helyzetben dehidrogénezünk és kívánt esetben a kapott vegyületekben tetszés szerinti sorrendben az 1,2-helyzetben egy további kettőskötést létesítünk, a 16-helyzetű észterezett hidroxicsoportot felszabadítjuk vagy ketálokat hasítunk és/vagy 16,17-diolokat 16-monoészterekké vagy 16,17-ke tálokká alakítunk. A fenti módszer szerint például önmagában ismert módon először egy 6,7-kettőskötést és egy második lépésben a 6-Wór- vagy fluoratomot alakítjuk ki, vagy fordítva először a halogénatomot visszük be és azután alakítjuk ki a kettőskötést. A 6,7-kettőskötésnek a (II) általános képletű vegyületben való kialakítására e vegyületeket önmagában ismert módon, például egy dehidrogénező hatású kinonnal, így klóranillal, például terc-butanolban vagy amilalkoholban vagy diklórdicián-benzokinonnal sósav jelenlétében kezeljük, vagy a (II) általános képletű vegyület 3-enolétereit halogénezzük és a halogén-származékokból például kalciumkarbonát vagy lítiumkarbonát segítségével valamely lítiumhalogenid jelenlétében dimetilformamidban halogénhidrogént hasítunk le. A 6-fluor- vagy klóratomnak az így kapott A4 > 6 -pregnadiénekbe történő beviteléhez ezeket a vegyületeket önmagában ismert módon, például ftálmonopersawal a megfelelő 6a,7a-epoxidokká alakítjuk és ez utóbbiakat fluor- vagy klórhidrogénsawal vagy ezeket leadó szerekkel kezeljük és az adott esetben közbenső termékként kapott 7a-hidroxi-60-halogén-A4 -3-ketonokat dehidráljuk. Tömény fluor- vagy klórhidrogénsav alkalmazása mellett alkalmas oldószerekben, így például rövidszénláncú alifás karbonsavakban, így ecetsavban, propionsavban, vagy ketonokban, így acetonban, klórozott szénhidrogénekben, így kloroformban vagy metilénkloridban és végül éterekben, így például tetrahidrofuránban az említett epoxidokból közvetlenül a A6 -6-halogénszármazékokat kapjuk. A 6a,7aepoxidoknak halogénhidrogénsavat leadó szerekkel történő kezelésénél a 7a-hidroxi-60-halogénvegyületeket kapjuk. 7a-hidroxi-6/3-fluorvegyületeket kapunk akkor is, ha az epoxidokat fluorhidrogénsavval tetrahidrofuránban kezeljük. A 7a-hidroxi-60-halogénvegyületekből a A6 -6-halogénvegyületeket 5 halogénhidrogénsavakkal kezelve állíthatjuk elő, valamely rövidszénláncú alifás karbonsavban, például ecetsavban. Az (I) általános képletű A6-6-klórszteroidok úgy is előállíthatók, hogy a 6,7-helyzetben telítetlen 10 származékokat önmagában ismert módon a 6/3,7a-diklórvegyületekké alakítjuk és ezekből klórhidrogént hasítunk le. Mint az előzőekben említettük, eljárhatunk úgy is, hogy először a (II) általános képletű 15 A4 -3-ketovegyületek 6a- vagy 6ß-fluor- vagy -klórszámazékait állítjuk elő és utólag visszük be a 6,7-kettőskötést. Amennyiben 1,2-telítetlen vegyületeket akarunk előállítani, önmagában ismert módon a 6,7-dehidrálással együtt az 1,2-dehidrálást is 20 elvégezhetjük. A A4 -3-ketonok halogénszármazékait önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például a 6-klórvegyületek esetében úgy, hogy a 3-enolétereket a hipoklórossav származékaival, különösen N-klór-ami-25 dokkal vagy -imidekkel, mint klórszukcinimid vagy klóracetamid, valamely alkalmas oldószerben, például acetonban, dioxánban, esetleg nátriumacetát és ecetsav jelenlétében kezeljük. A 6-fluor- vagy -klórvegyületeket például a 3-ketálok 5,6-epoxid-30 jainak fluor- vagy klórhidrogénnel való kezelésével és a ketál-csoport ezt követő lehasításával kapjuk. Egy további változat szerint a (II) általános képletű A4 -3-ketonokat ketálokká, előnyösen 3-etilénketálokká alakítjuk és ezeket klórral vagy 35 feniljóddikloriddal reagáltatjuk. Erre a célra oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így széntetrakloridot vagy dimetilformamidot alkalmazunk és a reakciót adott esetben valamely katalizátor, így antimontriklorid jelenlétében végez-40 zük. Eközben az 5,6-diklór-3-ketálok keletkeznek, amelyeket azután valamely sav, különösen klórhidrogénsav hatására, adott esetben ecetsav jelenlétében, a A4 -3-oxo-6-klórvegyületekké alakítunk. A dehidrogénezést a 6-os és esetleg az l-es 45 helyzetben előnyösen egy dehidrogénező hatású kinonnal végezhetjük. A 6-os helyzetben történő dehidrogénezést úgy is elvégezhetjük, hogy mangándioxidot reagáltatunk a 3-enol-származékokkal. A találmány szerinti dehidrogénezéshez alkalma-50 sak a dehidrogénező hatású kinonok, például a klóranil és a 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinon. Az első dehidrogénezőszer alkalmazásánál a reakcióhőmérséklettől függően végtermékként valamely (I) általános képletű A4' 6 -pregnadiént vagy egy 55 A1 » 4 ' 6 pregnatriént kapunk. így forró xilolban A4 ' 6 -pregnadiéneket, forró n-amilalkoholban ellenben A1,4 ' 6 -pregnatriéneket kapunk. A leírt eljárás szerint kapott olyan vegyületekbe, 60 amelyek az 1,2-helyzetben telítettek, az 1,2-helyzetbe egy további kettőskötést alakíthatunk ki. Ezt például klóranillal és különösen 2,3-<üklór-5,6-dicián-l,4-benzokinonnal a fent megadott reakciókörülmények között vagy egy tercier alkoholban, 65 például amilalkoholban, szeléndioxiddal végezzük. 2
