164013. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,21-dihalogén pregnadiének előállítására
5 164013 6 A 16-hidroxi-csoport találmány szerinti észterezését valamint a 16,17-ketálozást ugyancsak önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A szteroidalkoholokat például savak reakcióképes funkciós származékaival, különösen az előzőekben felsorolt vegyületekkel, így anhidridekkel vagy savhalogenidekkel, előnyösen valamely tercier bázis, például piridin jelenlétében reagáltatjuk. A 16,17-ketálok, például az acetonidok vagy ciklopentanon- vagy ciklohexanon-ketálok, előállításához a kiinduló vegyületeket a megfelelő ketonokkal reagáltatjuk valamely sav, így sósav, perklórsav, vagy egy szulfonsav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében, valamely alkalmas oldószerben, így szénhidrogénben vagy klórozott szénhidrogénben, amidban, így dimetilformamidban vagy egy alkoholban. A ketálok előállítását azonban a 16,17-dioloknak az illető ketonok ketáljaival, így például dimetil- vagy dietilketálokkal való reakciója utján is végezhetjük. A 16-helyzetben lévő észterezett hidroxi-csoport találmány szerinti, adott esetben végrehajtandó felszabadítása vagy a ketálok hasítása savas elszappanosítás útján történik, például sósav hatására metanolban. A találmány szerinti eljárás kiinduló anyagai önmagában ismert módon állíthatók elő. Az előzőekben említett (II) általános képletű kiinduló vegyületeket előnyösen például úgy állítjuk elő, hogy a (IV) képletű vegyületet a megfelelő 16,17-telített 16,17-dihidroxi-vegyületté vagy ennek 16-észterévé alakítjuk és, kivánt esetben a 16-helyzetű észterezett hidroxi-csoportot felszabadítjuk vagy ketálokat hasítunk és/vagy adott esetben a kapott, a 16-helyzetben szabad hidroxicsoporttal rendelkező vegyületet 16-monoészterré vagy a 16,17-diolt 16,17-ketálokká alakítjuk. Az előzőekben képletszerüen megadott 16,17-dehidrovegyület maga előnyösen a 2 081420 sz. francia szabadalmunkban megadott módon állítható elő. Ez az eljárás abban áll, hogy valamely (b) részképletű szteroidot — e képletben Z hidrogénatomot vagy egy észterezett karboxil-csoportot jelent - diazo-csoportot átadó szerrel reagáltatunk, a kapott (e) részképletű 21-diazo-20-ketont fluorhidrogénnel átalakítjuk és, kívánt esetben, tetszés szerinti lépésben funkcionálisan átalakított hidroxicsoportokat szabad hidroxi-csoportokká alakítunk vagy szabad hidroxi-csoportokat funkcionálisan átalakított hidroxi-csoportokká alakítunk. Diazocsoportot átadó szerek elsősorban szulfonilazidok, például a p-tozilazid vagy a p-karboxilfenilszulfonilazid. Az ezekkel a szerekkel való reakciót előnyösen valamely bázis, például erős szerves bázisok, így trietilamrn, vagy szervetlen bázisok, így nátriumhidrid jelenlétében valamely oldószerben, így szénhidrogénekben, benzolban vagy toluolban, továbbá kloroformban vagy metilénkloridban vitelezzük ki. A kapott diazoketon fluorhidrogénnel történő átalakítását olyan oldószerben hajtjuk végre, amely a diazo-csoporttal szemben közömbös, például tercier alkoholban. így például As ' 16 -3/3-acetoxi-20-oxo-pregnadiénből kiindulva e módszer szerint jó kitermeléssel lehet a A5 '' 6 -3j3-hidroxi-20-oxo-21 -fluor-pregnadiént előállítani, amelyet azután 3-as helyzetben Oppenauer szerint oxidálunk és ezt követően pl. ozmiumtetroxiddal A4 -16,17-dihidroxi-3,20-dioxo-21 -fluor-pregnénné alakítunk. 5 A (II) általános képletű vegyületek 6-dehidroszármazékai nemcsak mint az (I) általános képletű vegyületek előállításánál alkalmazott közbenső termékek jelentősek, hanem maguk is rendelkeznek gyógyászati hatással. így ezek a vegyületek 10 kifejezett gyulladásgátló hatás mellett, nagyfokú gesztagén és mindenek előtt antiovulációs hatást mutatnak, amint ez például lokális vagy parenterális beadás esetén állatoknál megmutatkozik. A találmány kiterjed mindazokra az eljárásválto-15 zatokra is, amelyeknél valamely lépésben közbenső termékként kapható vegyületekből indulunk ki és a még hiányzó lépéseket elvégezzük, vagy amelyeknél valamely kiinduló anyagot az adott reakciókörülmények között képezünk. 20 A találmány kiterjed továbbá az ember és állatgyógyászatban alkalmazásra kerülő gyógyszerészeti készítmények előállítására is, amelyek a találmány szerinti fent leírt új, gyógyászatilag hatásos anyagokat hatóanyagként valamely 25 gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagot használunk, amelyek enterális, például orális, parenterális, vagy topikális beadásra alkalmasak. E készítmények előállításánál olyan 30 anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelinok, koleszterin és 35 más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények szilárd alakban, például mint tabletták, drazsék vagy kapszulák, továbbá folyékony vagy félfolyékony formában, mint oldatok, szuszpenziók, kenőcsök vagy krémek készíthetők el. 40 Adott esetben a gyógyszerészeti készítmények sterilizálva vannak és illetve vagy segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy puffer-hatású anyagokat 45 tartalmaznak. Ezekhez a készítményekhez még más, gyógyászatilag értékes anyagok is keverhetők. Az új vegyületek továbbá más értékes vegyületek kiinduló anyagaiként is szolgálhatnak. A találmány szerinti vegyületek takarmányhozzá-50 tétekként is adagolhatok. A következő példákban a találmányt közelebbről is leírjuk. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa: 400 ml dioxán, 10 3,20-dioxo-16a,17a-dihidroxi-21-fluor-A4 -pregnén-16,17-acetonid és 7g 60 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinon elegyébe 15 percig keverés és vízhűtés közben sósavat vezetünk. További 30 perc után a reakcióelegyet leszivatjuk és toluollal utánamossuk, majd a szürletet vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepá-65 roljuk. A maradékot metilénklorid-éter-elegyből 3
