164008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1(2H)-flálazinonok szubsztituált származékainak előállítására
3 164008 4 A nitrogéntartalmú heterociklusos bázisok közül a következőket említjük meg: 5-, 6- és 7-tagu nitrogéntartalmú heterociklusos bázisok, így pirrolidin, morfolin, tiomorfolin, piperidin, N-metil-piperazin, N-fenil-piperazin, N-^-hidroxi-etil)-piperazin, 5 N-(7-hidroxi-propil)-piperazin és hexametilénimin. Az (I) általános képletű l(2H)-ftálazinon-származékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű l(2H>ftálazinon-vegyületeket - ahol R,, n és R2 jelentése a fenti, R az 10 R'-nél felsorolt csoportokat jelenti, illetve abban az esetben, ha az R' csoport (III) általános képletű aciloxi-csoportot tartalmaz - ahol R3 és m jelentése a fenti - R a megfelelő hidroxil-tartalmu csoportot is jelentheti -, (IV) általános képletű 15 alkoxibenzoesavakkal - ahol R3 és m jelentése a fenti - vagy azok reakcióképes származékaival acilezzük, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében. Ha olyan kiindulási anyagokat használunk fel, 20 amelyekben az R helyén álló, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó amin-csoport hidroxialkil-csoportot tartalmaz, 2 mól alkoxibenzoesav, illetve reakcióképes alkoxibenzoesav-származék felhasználásával a megfelelő diésztereket állíthatjuk elő. 25 A kiindulási anyagként felhasznált 2-7-amino-0-h i dr oxi-propil-1 (2H)-ftálazinon- származékokat önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A (II) általános képletű vegyületek előállítása során a) az (V) általános képletű, a 2-es helyzetben 30 7-halogén-j3-hidroxi-propil-csoporttal helyettesített l(2H>ftálazinon-származékokat - ahol R,, R2 és n jelentése a fenti, és Hal halogénatomot jelent -vagy a megfelelő epoxid-vegyületeket RH általános képletű szekunder aminokkal kondenzáltatjuk - 35 ahol R jelentése a fenti -: vagy b) a (VI) általános képletű l(2H>ftálazinon-származékokat - ahol R,, R2 és n jelentése a fenti -(VII) általános képletű -y-halogén-/3-hidroxi-propilaminokkal reagáltatjuk - ahol R és Hal jelentése a fenti -: vagy c) a (VIII) általános képletű o-acil-benzoesavakat - ahol Rls R 2 és n jelentése a fenti - (IX) általános képletű 7-amino-/3-hidroxi-propilhidrazinokkal ciklizáljuk - ahol R jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületek koronáriatágító hatását a koronária-vénés vér oxigénnyomásának változása alapján vizsgáltuk. A vizsgálatokat kutyán végeztük, W. K. A. Schaper és mtsai módszerével [W. K. A. Schaper, R. Xhonneux és J. M. Boraard: „Über die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrucks im venösen Coronarblut", Naunyn-Schmiedeberg's Arc. exp. Path. u. Pharmak. 245, 383-389 (1963)]. A narkotizált, spontán lélegző állatoknak intravénás utón adtuk be a vizsgálandó vegyületet. A kísérleti körülmények között a vizsgálandó vegyület által kiváltott koronária-artéria tágulás a koronária-átáramlás fokozódásához, és ezzel együtt a koronária-vénás vérben az oxigénnyomás növekedéséhez vezet. Az oxigénnyomást Gleichmann és Lübbers módszerével, polarográfiás úton, platina elektród felhasználásával határoztuk meg [U. Gleichmann, D. W. Lübbers: „Die Messung des Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut", Pflügers Arch. 271, 431-455 (I960)]. A szívfrekvenciát az artériás vérnyomás systoles maximumánál elektromos úton folyamatosan regisztráltuk. Az artériás vérnyomást ismert módon mértük az artéria femoralishoz csatlakozó Sfatham-strain-gauge típusú elektromanométerrel. A farmakológia vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban közöljük. A hatóanyagokat minden esetben hidrokloridjaik formájában adtuk be. 40 1.táblázat LDso i.v. Dózis Maximális oxi- Maximális szív- Maximális vérg/kg mg/kg génnyomásnöve- frekvencia- nyomásnövekedés egéren i.V. kedés a koronária- változás (systoles/ vénás vérben diastoles) % perc % perc % perc Hatóanyag 2-[7-pirrolidino-fK3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-propil]-5,6,7-trimetoxi-1 (2H)-ftálazinon 2-[7-dietUarmno-0-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxi)-propil)-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon 2-[7-(N-metil-N-metoxi-propilamino)-íK3,4,5-trimetoxibenzoüoxi)-propil]-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon 2-[7-morfolino-ß-(3,4,5-trimetoxibenzoiloxf>propü]-5,6,7-trimetoxi-l(2H)-ftálazinon 0,0675 0,1 +40 90 +39 90 -10/-10 90 0,06 0,05 +66 20 -3/±0 3 0,04 0,05 +41 >50 +28 25 0,14 0,1 +105 25 -4 45 -24/-15 25 2
