163996. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimmetrikus 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavas-észterek előállítására koronária-tágító és vérnyomás-csökkentő hatás
5 163996 6 1. a vegyületek parenterális, orális és előnyösen nyelv alatti adagolással a koszorú erek jelentős és hosszantartó tágulását eredményezik. A koszorú erekre gyakorolt hatáshoz ezzel egyidőben egy, a nitrithez hasonló szíverősítő hatás is járul. A s vegyületek energiamegtakarítással befolyásolják, illetőleg megváltoztatják a szív anyagcseréjét. 2. A vegyületek a szíven belüli ingerképző- és ingervezető-rendszer ingerelhetőségét leszállítják és gyógyászati dózisokban kimutatható fibrilláció-elle- 10 nes hatást eredményeznek. 3. A vérerek sírna izomzatának feszültsége a vegyületek hatására erősen csökken. Ezt az ér-görcsoldó hatást az egész érrendszerben, vagy többé-kevésbé egy meghatározott érrendszerben 15 (például a központi idegrendszerben) elszigetel ten is megtalálhatjuk. 4. Ezek a vegyületek a normális és magas vérnyomású állatoknál a vérnyomást csökkentik és így mint vérnyomáscsökkentő szerek is felhasznál- 20 hatók. 5. A vegyületeknek erős izom-görcsoldó hatásuk van, mely különösen a gyomor-, bél-, urogenitális-és légzőrendszer sima izomzatára hatásos. 25 Az új hatóanyagok az ismert módon, a szokásos készítmények formájában, mint tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok, aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok készíthetők el inert, nem toxikus, gyógyászatilag 30 alkalmas vívőanyagok, vagy oldószerek felhasználásával. A gyógyászati hatású vegyületeket mindenkor az összkeverék súlyára számított 0,5-90 súlyszázalék koncentrációban használjuk fel, vagyis olyan mennyiségben, mely elegendő a kívánt, a későbbi- 35 ékben ismertetésre kerülő dózishatárok elérésére. A készítmények előállíthatók például a hatóanyagnak oldószerrel és/vagy vivőanyagokkal való kiegészítésével, adott esetben emulgálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, melynél 40 például a víz, mint hígítószer felhasználása esetén, adott esetben szerves oldószerek, mint segédoldószerek alkalmazhatók. Segédanyagként alkalmazhatók például a következők: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint 45 paraffin (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földi mogyoró-, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol): szilárd hordozóanyagok, mint természetes ásványi anyagok 50 (például kaolin, aluminiumhidroxid, talkum, kréta), szintetikus ásványi anyagok (például nagy-diszperzitású kovasav, szilikátok), cukor (például nyers cukor, tejcukor és szőlőcukor): emulgeálószerek, mint nem-ionogén és anionos emulgeálószerek 55 (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilénzsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és csúsztatószerek (például magnézium- 60 sztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát). A készítmények alkalmazása a szokásos módon, előnyösen orális vagy parenterális, különösen nyelvalatti, vagy intravénás adagolással történhet. 65 Orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen az említett hordozóanyagokon kívül hozzátéteket, mint nátriumcitrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot különböző adalékanyagokkal, mint keményítővel, előnyösen, burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt tartalmazzák. A tablettákhoz továbbá csúsztatóanyagok, mint magnéziumsztearát, nátriurnlaurilszulfát és talkum alkalmazhatók. Orális alkalmazásnál a vizes szuszpenziók és/vagy elixirek a hatóanyagon és az előbb említett segédanyagokon kívül ízjavító-anyagokat vagy színezékeket tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldataihoz megfelelő folyékony vívőanyagokaí is alkalmazhatunk. A hatásos eredmény elérésére, intravénás felhasználásnál általában előnyösnek mutatkozik naponta a 0,0001-1 mg/kg testsúly dózis, előnyösen 0,0005-0,1 mg/kg testsúly dózis, és orális felhasználásnál 0,005-10 mg/kg, előnyösen 0,05-5 mg/kg testsúly dózis alkalmazása. Adott esetben, ennek ellenére, a megadott mennyiségektől kívánatos eltérni éspedig a kísérleti állatok testsúlyától, illetőleg az alkalmazás módjától, állatfajtától és ezeknek a gyógyszerekkel szembeni egyéni viselkedésüktől, illetőleg a készítmény formájától, a gyógyszerezés időpontjától és gyakoriságától függően. így például néhány esetben a fent megadott legkisebb mennyiségnél kevesebbet, míg más esetekben a megadott felső határnál többet kell alkalmazni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos ezt a mennyiséget naponként több részletben elosztva adagolni. Embergyógyászatban felhasználva ugyanezen dózishatárok, és értelemszerűen a fent megadott további szempontok is érvényesek. 1. példa 50 ml etanolban oldott 5,3 benzaldehidet, 5,8 g j3-aminokrotonsavas-metilésztert és 6,5 g acetecetsavas-etilésztert 8 óra hosszat melegítve 2,6-dimetil-3-ka r b 0 me t ox i - 5-karbetoxi-4-fenil-1,4-dihidropiridint kapunk. Kitermelés: az elméleti 74%-a, olvadáspont: 153 C° (etanol). 2. példa 40 ml etanolban oldott 7,6 g 3-nitrobenzaldehidet, 5,8 g acetecetsavas-metilésztert és 6,5 g 0-aminokroton-savas-etilésztert 6 óra hosszat melegítve 2,6- di me til-3-karbometoxi-5-karbetoxi-4-(3'-nitrofenil)-l,4-dihidropiridint kapunk. Kitermelés: az elméleti 75%-a, olvadáspont: 158 C° (etanol). 3. példa 40 ml etanolban oldott 7,6 g 3-nitrobenzaldehidet, 5,8 g j3-aminokrotonsavas-metilésztert és 7,0 g 3
