163979. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs új,bázikusan helyettesített benzil-ftalazinon származékok és azok sóinak előállítására erős antihisztamin hatás

3 Különlegesen elonyöseg azok az I általános képlet szerinti vegyületek és élettanilag megfelelő savaddíciós sóik, amelyekben Rí egy hidrogénatom, fluor-, klór-, vagy brómatom, vagy metoxi-, etoxi-, metil-, hidroxil- vagy trifluorrr etil-csoport, R2 hidrogénatom, m értéke 1 vagy 2, p értéke 0 és a —CH Y N-metil-perhidroazepinil-(4)-, tropanil~(3)- vagy kinuklidinil-(3)-csoport. Ezekben a vegyületekben a benzilftalazon benzolgyűrűje helyettesítetlan és a perhidroazepinil-, tropanil- vagy kinuklidinil-csoport közvetlenül a ftalazon gyűrű amidnitrogénjéhez kötődik. A találmány szerinti új I általános képletű b ázik us an helyettesített benzil-ftalazinon származékokat és azok élettanilag elfogadható savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű vegyületet vagy annak egy reakcióképes származékát, amelyben Rí, R2, m és n az I általános képletnél megadott, egy III általános képlet szerinti hidrazinnal reagáltatunk, amelyben R3 hidrogénatom vagy —(X)p—CH Y általános képletű csoport, amelyben X, p és a —CH Y csoport jelentése az I általános képletnél .megadott és a kapott olyan benzilftalazon származékokat, ahol R3 hidrogénatom, egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Q egy halogénatom, vagy egy szulfonsavészter-csoport és R3 az —(X)p—CH Y általános képletű csoport, ahol X, p és a —CH Y csoport jelentése a fent megadott, és a keletkezett benzilftalazon származékot kívánt esetben savval fiziológiailag elfogadható savaddíciós sójává, vagy a sót szabad bázissá alakítjuk. A II általános képletű vegyület reakcióképes karbonsav származékaként különösen a savhalogenidek, észterek és anhidridek jöhetnek szóba. A II általános képlet szerinti vegyületek egyéb reakcióképes származékai, melyek a benzol-o-ketokarbonsavak, illetve ezek savhalogenidjei, észterei és anhidridjei helyett alkalmazhatók, a X és XI általános képletű telítetlen és telített ftalidok vagy ftalamidinek, ahol Rí, R9, m és n a fent megadott, és A oxigénatomot vagy iminocsoportot jelent, és R5 jelentése halogénatom, amino-, arilamino-, Ar—NH—, vagy hidroxil- vagy alkoxicsoport. További ilyen jellegű vegyületek a XII általános képletű vegyületek, amelyekben Rj, R2, m és n a fent megadott. Ezek a vegyületek a III általános képletű vegyületekkel történő reagáltatás során átmenetileg a II általános képletű benzol-o-ketokarbonsavak származékait képezik. A találmány szerinti eljárások reakcióit oldószer és segédanyag jelenlétében, vagy azok nélkül magasabb, mintegy 180 C°-ig emelhető hőmérsékleten és tág pH tartományban, akár savas, akár alkalikus tartományban végezhetők el. Oldószerként alkalmas például a víz, alkohol, 4 dimetíilforimamid, dioxán, piridin, trietilamin, vagy különböző szénhidrogének. Segédanyagként bázisok, savak vagy kondenzáló szerek jöhetnek számításba. 5 A VIII általános képletű alkilező szerekkel lebonyolított reakció a gyűrűnagyság megváltozásával járó ciklamonium átrendeződéshez vezethet. Az I általános képlet szerinti vegyületek és 10 sói'k túlnyomórészt a ciklusos, bázikus gyök gyűrűjének szénatomján, amely a ftalazonok savamid-nitrogénatom jávai közvetlenül, vagy egy alkilénláncon keresztül kötődik, optikailag aktívak és ismert módszerekkel a racemátból 15 optikai antipódokká választhatók szét. A találmány szerinti eljárással előállított termékek nisztaminolitikus hatással rendelkeznek. Különlegesen nagy aktivitást mutatnak parenterals és mindenekelőtt orális alkalmazás ese-20 tén, és hatásuk is igen hosszantartó. (Melyet például tengerimalaookon végzett hisztamin-aeroszol-kísérlettel vagy emberen hisztamin-, illetve a Hisztamin-Liberator-kiütéses-kísérlettel mutattunk ki.) 25 A tengerimalacoknál tapasztalt hisztaminolitikus hatást Hisztamin-aeroszol-kísérlet során vizsgáltuk. (Pirbright törzs; 300—700 g súly). Az állatok beleheltek egy aerosolizált vizes hisztamindihidroiklorid oldatot. (Koncentráció 4 30 mg/ml.) Az inhalálás kezeletlen állatoknál 2 perc múlva légzési zavarokat okozott. A hisztaminolitikus hatás megállapítására a ható anyagot állatok 8—10-es csoportjának szubkután vagy orálisan adtuk be. Az állatokat 35 különböző időközökben hisztaimm-aeroszollal kezeltük. A védőhatást akkor értékeltük hatásosnak, ha nehézlégzés legalább 10 percig nem lépett fel az aerosolos inhaláció után. A kiértékeléshez Probit analízis segítségévei 40 a dózis logaritmusa és a közepes dózis (DE50/ /mg/kg) közötti összefüggést állapítottuk meg. összehasonlító anyagként a találmány szerint előállított vegyületekhez szerkezetileg hasonló anyagot, a 4-benzil-.2-i(2-dimetilaminoetil)-l(2H)-45 -ftalazinont (Ahanon^) használtuk. (1. és 2. táblázat A vegyülete), amelyet az 1 046 625 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás ismertet. Nagy aktivitású hisztaminolitikumként isme-50 rétes még a klórfenoxamin, azaz a ^-dimetilaminoetil-'(4-iklór-iarmetil-benzhidril)-éter, [ARNOLD, H, N. BROCK, E. KUHAS, D. LORENZ, Arzneim.-Forsch. 4, 189 (1954), BROCK, N., D. LORENZ, H. VEIGEL, Arzneim.-Forsch. 4, 262 55 (1954), mellyel ugyancsak végeztünk összehasonlító vizsgálatokat]. (1. és 2. táblázat B vegyülete.) A találmány szerint előállított termékek és az A és B összehasonlító vegyületek közötti kü-60 lönbség különösen szembetűnő, ha 8 órával a készítmény orális adagolása után tesszük ki az állatokat hisztamin-aerosol hatásnak. 0,0215 mg/kg 4-(p-fluorbenzil)-2-[N-metil-perhidroazepinil-(4)]-li(2H)-ftalazinon, 0,215 mg/kg 65 4-(p-klórbenzil)-2-)[N-imetil-per'hidroiazepinil-(4)]-2