163979. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs új,bázikusan helyettesített benzil-ftalazinon származékok és azok sóinak előállítására erős antihisztamin hatás

163979 6 -1 (2H)-ftalazinon és 4-(p-klórbenzil)-2-[kinuklidil-j(3)]-l(2H)-ítalazinon alkalmazása esetén 8— 10 állatból álló csoportnál egyáltalán nem lépett fel a hisztamin aerosol hatására nehézlégzés oldalfekvés esetén. Ugyanakkor 10—100-szoros mennyiségű (2,15 mg/kg) dózisban adagolt összehasonlító készítménynél az A vegyületnél 10 állatból kilencnél, B vegyületnél pedig 10 állatból tíznél lépett fel a legsúlyosabb nehézlégzés. A farmakológiai kísérletek vizsgálati módszereit illetően utalunk a következő közleményekre: P. Kallós és W. Pagel, Acta med. scand. 91. 292 (1937); és B. N. Halpern, Arch. int. pharmacodyn. 68. 339, (1942). 1. táblázat Hisztaminolitikus hatás tengerimalacokon végzett hisztamin-aeroszol kísérlet esetén szubkután adagolásnál 1 órával (lh) az aerosolas kezelés előtt Előállítási DE 50 Relatív hatékonyság Az A vegyület relatív példa száma [mg/kg] hatékonysága = 1,00 3 0,0062 17,7 6 0,011 10,0 7 0,0071 15,5 9 0,045 2,44 10 0,031 3,55 11 0,035 3,14 12 0,022 5,00 19 0,016 6,88 24 0,027 4,07 28 0,059 1,86 30 0,026 4,23 33 0,016 6,88 34 0,019 5,79 A 0,11 1,00 B 0,11 1,00 2. táblázat A találmány szerint előállított termékek hisztaminolitikus hatása tehát felülmúlja az A és B kontrollanyagét. Szubkután alkalmazás esetén 17,7iszeres relatív hatékonyság is elérhető 5 a kontrollanyaghoz képest. (A 3. példa szerinti termékkel.) Különösen kiugró a hatékonyság orális alkalmazás esetén (2. táblázat). Itt a hatékonyság 2 órás vizsgálatnál az A kontrollanyagéhoz képest 16—310-szeras a 8 órán vizsgálat-10 nál 13—582-szeres lőhet. A 8 órás vizsgálat szembetűnően bizonyítja a vegyületek magas orális hatékonyságát és a hosszantartó hatást. A találmány szerinti eljárással előállított ve~ 15 gyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók, melyek különféle formájúak, így tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok, cseppek, paszták, kenőcsök, valamint injekció-oldatok lehetnek. így e vegyületek ered-20 menyesen alkalmazhatók tüdő, asztma, bőr- és nyálkahártya elváltozások, mint például csalánkiütés, Quincke-ödéma, bőrviszketés, ekcémák, szénaláz és szénanátha kezelésére. Általánosságban embernél a napi 0,4—4 mg-os adagolás ele-25 gendő. Az egyszeri adagolásnál kifejezetten allergikus jellegű szimptomák 24 óráig hatékonyan lecsökkennek. Más antiihisztaminokkal történő összehasonlításnál megfigyelhető a gyorsan fellépő és hosszantartó hatás az embereknél, 30 mely különösen jól figyelhető meg egy mesterséges hisztamin-f el szabadító val előidézett kiütés esetén, KERP, L., KASEMIR, H., TIE, P. N., Med- Welt 17 NF, 2794 (1966) módszerével. A mono-preparátumon kívül e vegyületek 35 aiitihisztaminként ismert készítményekben is előnyösen alkalmazhatók, különösen olyan keverékpreparátumokban, amelyekben egy antihisztamin is van. Itt mindenekelőtt az alacsony hatásos dózisok miatt előnyösek. 40 A jelen találmányt a következő példákkal részletesebben, ismertetjük. A keletkező termékek szerkezetét elemanalízissel, infravörös és mágneses magrezonanciás spektrummal állapítottuk 'meg. 45 1. példa: Hisztaminolitikus hatás tengerimalacokon végzett hisztamin-aerosol kísérlet esetén orálisan adagolva 2 órával (2h) és 8 órával (8h) az aerosolos kezelés előtt Előállítási példa DE mg 2h 50 /kg 8h Relatív hatékonyság Az A vegyület relatív hatékonysága = 1,00 száma érték 2h 8h érték 9 0,16 0,49 19,4 13,1 10 0,037 0,029 83,8 221 19 0,010 0,011 310 582 24 0,087 0,052 35,6 123 28 0,20 0,28 15,5 22,9 30 0,038 0,35 81,6 18,3 A 3,1 6,4 1,00 1,00 50 55 G0 65 4-Benzil-2-'[N-metilpirrolidinilH(3)-metil]-l(2H)-f talazinon 10.3 g fenilacetofenon-o-karbonsavat és 6,1 g hidrazinszulfátot 3,6 g nátriumhidroxid 100 ml vízzel készített oldatához adunk és az elegyet két órán át forráspontján melegítjük. A kivált szilárd anyagot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A keletkezett 9,2 g 4-benzil-l (2H|-ftalazinont 1,4 g kálium 250 ml abszolút alkohollal készített oldatához adjuk és 30 percig forraljuk. Az alkohol ledesztillálása után 10,6 g káliumsó marad vissza. 12.4 g 3-hidroximetil-N-metilpirrolidin-tozilésztert és 10,6 g 4-benzil-li(2H)-ftalazinon-káli~ umsót 100 ml dimetilformamidban egy órán át 100 C° hőmérsékleten melegítjük. Az oldószert forgó bepárlóban .eltávolítjuk és a maradékot 3