163972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidrocinnamoil-1,3 - ciklopentándion és származékai előállítására

5 hidroxi-benzaldehid, m-hidroxi-p-metoxi-benzaldehid és 3,4-metiléndioxid-benzaldehid. A kondenzáció során a (IVa) általános képletű vegyületeket általában a megfelelő bázissal képezett sóik formájában kapjuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a sókból savas — pl. kénsavas vagy sósavas — kezeléssel felszabadítjuk a kívánt (IVa) általános képletű vegyületeket, Ezután a kapott (IVa) általános képletű vegyületeket hidrogénezéssel vagy redukcióval a megfelelő dihidro-származékokká, azaz (la) általános képletű 2-hidrocinnamoil-l,3-ciklopentadion-vegyületekké 'alakítjuk. A hidrogénezést vagy redukciót az olefin-kötések telítésére ismert módszerekkel végezhetjük, a reagenseket és a reakciókörülményeket aznban úgy kell megválasztanunk, hogy egyidejűleg a fenil-csoport vagy aromás csoport, illetve a /?-trioin-csoport ne redukálódjon. Tekintettel arra, hogy az aromás gyűrű kettős kötései az olefin-kettŐskötésektől eltérő módon reagálnak hidrogénező reagensekkel, igen egyszerűen választhatunk olyan reagenseket és reakciókörülményeket, amelyek alkalmazásával kizárólag vagy elsősorban csak az olefin-kettőskötés telítődik, az aromás gyűrű (pl. fenil-csoport) hidrogénezése azonban nem megy végbe. A (IVa) általános képletű vegyületek olefin-kettőskötésénék szelektív hidrogénezését előnyösen úgy végezzük, hogy a (IVa) általáinos képletű közbenső termékeket katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A katalitikus hidrogénezést szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomásoin, szokásos hidrogénátvivő katalizátorok, pl. platina, palládium, ródium, Raney-nikkel és hasonló anyagok jelenlétében végezzük. A platinát, palládiumot és ródiumot hordozóra, pl. szénre felvitt formában is alkalmazhatjuk. A katalitikus hidrogénezést előnyösein a (IVa) általános képletű vegyületek oldataiban hajtjuk végre; oldószerként szerves anyagokat, pl. etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy ecetsavat alkalmazhatunk. A hidrogénező katalizátort a kiindulási anyagra számítva 0,01—10 súly% mennyiségben használhatjuk. A katalitikus hidrogénezést 1 mólekvivalems hidrogén abszorpciójáig folytatjuk. A reakció lezajlása után a katalizátort pl. szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből, majd az oldószert lepároljuk. A fenti eljárással az (la) általános képletű 2--hidrooinnaimoil-l,3-ciklopentándion-származiékokat lényegében kvantitatív hozammal kapjuk. A kapott 'termiékeket kívánt esetben ismert módom, pl. átkristályosítással, szilikagélein vagy alumíniumoxidon végzett kroanatografálással vagy más módszerekkel tisztithaltjuk, és így rendkívül tiszta végtermékekhez jutunk. Az (la) általános képletű új vegyületek a gyógyászatban vérnyomáscsökkeintő szerekként alkalmazhatók. A vegyületek toxicitása csekély, ugyanakkor nagymértékben gátolják a tirozin-hidroxiláz hatását és a norepinefrin bioszintézisét. A következőkben az (la) általános képletű új vegyületek farmakológiai sajátságait ismertet-6 jük. A vegyületek tirozin-hidroxilázt gátló hatására vonatkozó adatokat a 2. táblázatban közöljük. Az in vitro és in vivo körülmények között végzett kísérleteket ismert módszerekkel 5 hajtottuk végre [pl. J. Antibiot. 23, 514 (1970), J. Am. Chem. Soc. 93, 1285 (1971)]. A 2-(2-hidroxi-hidrocinniamoi^-ljS-Giklapentándion toxicitásának vizsgálata során a vegyületet desztillált vízben oldottuk, az oldat pH-értékét 2,5-re alio lítottuk, és az oldatot egérnek adtuk be. A vegyület LD50 értéke orális adagolás esetén 550 mg/kg, intraperitoneális adagolás esetén 283 mg/kg. Ha a 2-(2-hidroxi-hidrocinnamoil)-l,3--ciklopentándionit orális vagy intraperitoneális 15 úton 30 napon át napi 160, 40, illetve 10 mg/kg dózisban egereknek adjuk be, semmiféle toxikus elváltozás nem lép fel. Az egyetlen észlelhető elváltozás a vérnyomás csökkenése. A fenti ve• gyület itirozin-hidroxilázra gyakorolt hatását a 20 Journal of Antibiotics 23 (1970) 514 szakcikkben leírt módon vizsgáltuk. A kísérletben a megadott hatóanyagmennyiségek beadása után a következő %-os gátlás-értékeket észleltük: 100 meg/ml beadásakor 52%, 50 mcg/ml be-25 adásakor 44%, 25 mcg/ml beadásakor 38%, 12,5 mcg/ml beadásakor 30%. Ha a kísérletek eredményeit a Lineweaver—Burk-egyenlet felhasználásával diagramon ábrázoljuk, azt tapasztaljuk, hogy a vegyület hatás tekintetében a tiro-30 zinnal nem hasonlítható össze, és a vegyület hatása nagymértékbein hasonló a 2-namino-4--hidroxi-6,7-dimetil-tetrahidrop;teridiinéhez. A tirozin hidroxilezése a norepinefrin bioszintézisének sebességmeghatározó lépése. Ennek 35 megfelelően a tirozin-hidroxiláz gátlása in vivo körülmények között a norepiinefrin^szimtézis gátlásával jár, és vérnyomáscsökkenést eredményez. A norepinefrin-szintézis gátlása az agysejtekben szedatív hatás kialakulásához vezet. 40 Azt tapasztaltuk, hogy ha egereknek és patkányoknak parenterális úton. nagymennyiségű 2-^(2-hidroxi-hidrocinnamoil)-l,3-oiklopentándlont adunk be, az állatokon sem altató, sem szedatív hatás nem észlelhető. Tapasztalataink 45 alapján feltételezhetjük, hogy az agyi barrierék megakadályozzák a vegyületek behatolását 3.Z cl gysejtekbe. Ha a vegyületeket orális vagy parenterális útotn több napon át patkányoknak adjuk be, vérnyomáscsökkenést észlelünk. A 50 vérnyomáscsökkentő hatás sokkal kifejezettebben jelentkezik, ha kísérleti állatként genetikusan hipertenzív patkányokait használunk (prof. Okamoto, Medical School, University of Kvoto). Ha 185 Hgmm, illetve 188 Hgmm kezdeti vér-55 nyomással rendelkező patkányoknak intraperitoneális úton 6,25 mg/kg 2-(2-hidroxi-hidroci litt amoil)-l,3-ciklopentándiomt adunk be, az injekció beadását követő 1—22 órán át az állatok vérnyomása 125—155 Hgmm, illetve 118—162 Hgmm értéken marad. Ha 195 Hgmm kezdeti 60 vérnyomással rendelkező patkányoknak intraperitoneális injekció formájában 12,5 mg/kg fenti hatóanyagot adunk be, az állatok vérnyomása 155—166 Hgmnnre csökken, és a vér-65 nyomáscsökkenés az injekció beadását követő 3