163972. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-hidrocinnamoil-1,3 - ciklopentándion és származékai előállítására
7 163972 8 1—22 órán át tart. Ha a fenti hatóanyagot három napon át orálisan 3,1 mg/kg, 6,25 mg/kg, 12,5 mg/kg, illetve 25 mg/kg dózisban adjuk be, a vérnyomás nagymértékben csökken. A fenti hatóanyagmennyiségék beadásakor átlagosan 20—30%-os vérnyamáscsökkenést észlelünk, amely az utolsó dózis beadását követően még körülbelül 5 napig tart. A 2-(2-hidroxi-hidrocinnamoil)-l ,3-ciklopentán-diom a tirozin-hidroxiláz hatását gátolja, és csökkenti a kezelt egyedek vérnyomását. Ennek megfelelően a vegyület egyéb hipotenzív hatóanyagok hatásának mértékét is fokozza. Ha a hatóanyagot 30 napon át napi három részletben, összesen napi 300 meg dózisban magas vérnyomású betegeknek adjuk be, a kezelt egyének vérnyomása jelentősen csökken, kóros mellékhatások azonban nem lépnek fel. Az (la) általános képletű 2-hidrooinnamoil-l,3--ciklopentándionokat önmagában ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A hatóanyagokat pl. orálisan, intravénásán vagy rektálisan beadható készítményekké, így porokká, tablettákká, pilulákká, kapszulákká, drazsékká, szirupokká, injioiálbató oldatokká, szuszpenziókká, kúpokká és steril porampullás készítményekké alakíthatjuk. A szilárd gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanvagot ismert, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal, pl. lakitózzal, keményítővel, és ismert sikosítóanyagokikal, pl. magnéziumsztearáttal elegyíthetjük. Ügyelnünk kell arra, hogy a felhasznált gyógyszerészeti segédanyagok mind a hatóanyaggal, mind egymással kompatibilisek legyenek. Magas vérnyomásban szenvedő felnőttek kezelésére az adagolás módjától függően előnyösen napi 30—1000 mg/kg hatóanyagot használhatunk fel. A találmány szerintii eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül a következő példáikban részletesen ismertetjük. 1. példa: Ebben a példában a 2-J hidrocinnaimoil-l,3-ciklopentándion kétlépéses előállításmódját ismertetjük. (1) A 2-cinnamoil-l,3-ciklopentándiont a következőképpen állítjuk elő: 2,19 g 2-acetil-l,3--ciklopenitándion, 3,56 g benzaldehid és 0,5 ml morfolin 100 ml benzollal készített oldatát 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, eközben a reakcióban képződött vizet feltétben elválasztjuk. A reakció lezajlása után a benzolt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk. Az oldatot 1 n sósav-oldattal, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízimentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert lepároljuk: és a maradékot szilikagélen kromatograf áljuk. Sárga kristályok alakjában 1,48 g (42%) 2-cinnamoil-l,3-ciklopentándiont kapunk. A kristályos terméket benzol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. 114—115 C°-on olvadó termékét kapunk. Elemzés a C14HJ2O3 képletreszámított: C = 73,74% H — 5,18%, talált: C = 73,67%; H = 5,30%. 5 (2) A 2-cininamoil-l,3-ciiklopen)tándiont más eljárással is előállíthatjuk. A következőképpen járunk el: 3,58 g 2Hacetil-l,3-ciklopentánd!Íon, 5,13 g benzaldehid és 2 ml morfolin 120 ml 10 etanollal készített oldatát 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 1 n sósav-oldattal és telített 15 vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot hideg benzollal és petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. 4,82 g (83%) 2-ciinnanioil-l,3-ciklopentándiont 20 kapunk. (3) A fenti lépésben Claisen—Schmidt-ikondenzációval előállított 2-oinnamoil-l,3-ciklopentándion hidrogénezését a következőképpen vé-25 gezzük: 1,06 g 2-cinnamoil-l,3-ciklopentándion 70 ml tetrahidrof uránnal készített oldatához 0,15 g 5%^os palládium/csontszén katalizátort adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. Az oldat 4 óra 30 alatt abszorbeál 1 mólekvivalens hidrogént. Ezután a katalizátort eltávolítjuk, és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott színtelen, kristályos termiéket benzol és petroléter elegyéből átkrisitályosítjuk. 0,87 g 35 (81%) 2-(hidrocinnamoil)-l,3-ciklopentándiont kapunk; op.: 96—97 C°. Elemzés a C14H14O3 képletre: számított: C = 72,91% H=6,01%, 40 talált: C = 73,02% H = 6,13%. 2. példa: Ebben a példában a 2-(3-j hidroxi-hidrocinna-45 moil)-l,3-ciklopentadion kétlépéses előállítását ismertetjük. (1) A 2-(3-hidroxi-cinnamoil)-l,3-ciklopentándiont a következőképpen állítjuk elő: 2,43 g m-hidroxi-benzaldehid, 1,40 g 2-acetil-l,3-ciklo-50 pentándion és 1 ml morfolin 50 ml etanollal készített oldatát 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 20 ml 1 n sósav-oldattal kezeljük. 55 A kivált kristályos terméket csökkentett nyomáson leszűrjük, és vízzel és eitiléterrel mossuk. 2,56 g sárga, kristályos terméket kapunk. A kapott 2H(3-hidroxi-cinnamoil)-l,3-ciklopentándion ímetanol-benzol elegyből végzett átkristályosoítás után 217—219 C°-on olvad. tiO (2) Az előző lépésben kapott 2-(3-hidroxi-cinnamoil)-1,3-ciklopentándion hidrogénezését etanolos oldatban, 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és 65 atmoszférikus nyomáson végezzük. Kvantitatív 4
