163960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált tieno [3,2-d] pirimidinek előállítására

7 163960 8 A) példa: 7-Bróm-2,4-diklór-tieno[3,2-d]pirimidin 90 g (0,54 mó}) 2,4-dihidroxi-tieno[3,2-d]pirimidint (készül 3-amino-tiofén-2-karbonsav-metilészterből és karbamidból) 2,5 liter jégecetbe szuszpendálunk, és 80 C°-ra melegítjük. A keverékhez keverés köziben 275 g (1,72 mól) brómot csepegtetünk és 2 óra hosszat 80°-on keverjük. A reakciókeveréket vákuumban besűrítjük 500 ml-re, és kb. 2 liter vízbe öntjük. A kristályos alakban kiváló 7-bróm-2,4-dihidroxi-tieno[3,2-d]pirimidint leszívatjuk, és vákuumban 100°-on szárítjuk. A nyers termék kitermelése 85 g. 1 70 g (0,282 mól) nyers 7-bróm-2,4-dihidroxi~tieno[3,2-d]pirimidint hozzáadunk 600 ml foszforoxiklorid és 80 ml piridin keverékéhez. Körülbelül 60°-ra való melegítés és sötétre történő színeződés közben az anyag teljesen feloldódik. A reakció teljessé tételére az elegyet még 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A felesleges foszforoxikloridot vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot óvatosan jeges vízbe keverjük. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos fázist vízmentes nátriumkarbonáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó kristályos anyagot 2 ízben etanol és dioxán elegyéből aktívszén hozzáadásával átkristályosítjuk. Olvadáspontja 177,5—178,5°. Kitermelés 40 g (50%). . B) példa: 2,4,6-Triklór-tieno[3,2-d]pirimidin és 2,4,7-triklór-tienoi[3,2-d]pirimidin ' 200 g (1,19 mól) 2,4-dihidroxi-tieno[3,2-d]pirimidint 3 liter jégecetbe szuszpendálunk, és visszafolyatás közben forraljuk. A szuszpenzióba 5 óra alatt 120 g '(1,7 mól) klórgázt vezetünk, miközben az anyag barna színűvé válás közben feloldódik. A reakciókeveréket vákuumban besűrítjük 1000 ml-re, és 2 kg jeget adunk hozzá. A kristályosan kiváló 6-klór-2,4-dihidroxi-tieno[3,2-d]pirimidin és 7-klór-2,4-dihidroxi-tieno[3,2-d] pirimidin keveréket leszívatjuk, acetonnal mossuk, és 100°-on vákuumban szárítjuk. Nyers kitermelés 160 g. A kapott nyers terméket 1,4 liter foszforoxikloridba szuszpendáljuk, és 8 óra hosszat viszszafolyatás köziben forraljuk. Sötét, víztiszta oldatot kapunk. A reakciókeveréket vákuumban kb. 400 ml-re besűrítjük, és óvatosan hozzákeverjük 2 liter jeges vízhez. A vizes fázist 5 ízben 500—500 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázist aktívszénnel kezelve színtelenítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot (150 g) oszlopkromatografálással szétválasztjuk (oszlopkromatográfiás kovasavgál, 0,05—0,2 mm, Merck; kifejlesztőszer hexán és metilénklorid 1 : 3 arányú elegye). Csekély mennyiségű 2,4.6,7--tetraklór-tieno{3,2-d] pirimidin után 2,4,6-triklór-tieno[3,2-d]pirimidint, majd 2,4,7-triklór-tieno[3,2-d]pirim-idint eluálunk. Az egységes frakciókat szárazra bepároljuk és átkristályo-5 sítjuk. a) 2,4,6,7-Tetraklór-tieno[3,2-d]pirimidin; kitermelés 1,6 g. Olvadáspontja 118—120°. b) 2,4,6-Triklór-tieno[3,2-d]pirimidin; kitermelés 70 g (24,6P/o). Olvadáspontja 144° (etanolból 10 kristályosítva). c) 2,4,7-Triklór-tiena[3,2-d]pirimidin. Kitermelés 40 g (14,1%). Olvadáspontja 177,5—178,5° (izopropanolból kristályosítva). 15 C) példa: 2,4-Diklór-6-nitro-tieno[3,2-d]pirimidin és 2,4-diklór-7-nitro-tienO'[3,2-d]ipirimidin 20 400 ml tömény kénsav és 400 ml füstölgő salétromsav keverékébe erőteljes keverés közben —5 2° között 1 óra alatt részletekiben 142,5 g (0,85 mól) 2,4-dihidroxi-tieno![3,2-d]pirimidint adagolunk. Miután víztiszta oldat keletkezett, 25 a reakciókeveréket jégre öntjük, a kristályosan kiváló 2,4-dihidroxi-6-nitro-tiena[3,2-d]pirimidin és 2,4-di'hidroxi-7-.nitro-tieno[3,2-d]pirimidin keveréket leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk, és vákuumlban szárítjuk. A nyers termék ki-30 termelése: 112 g. A kapott nyers terméket 500 ml foszforoxikloridban és 75 ml piridinben visszafolyatás közben forraljuk, amíg víztiszta vörösesbarna oldatot kapunk (kb. 4 óra). A felesleges foszfor-35 oxikloridot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot óvatosan jégre öntjük. A kivált világosbarna nyers terméket leszívatjuk, vízzel semlegesre mossuk, és oszlopkromatografálással szétválasztjuk {oszlopkromatográfiás kovasav-40 gél, 0,2—0,5 mm, Merck; kifejlesztőszer hexán és etilacetát 5 :1 arányú elegye). Egymás után két egységes frakciót eluálunk, amelyet szárazra bepárolunk és átkristályosítunk. a) 2,4-Diklór-6-mtro-tieno[3,'2-d]pirimidin. Ki-45 termelés 21 g (16%). Olvadáspontja 171° (izopropanolból kristályosítva). b) 2,4-Diklór-7-nitro-tieno[i3,2-d] pirimidin. Kitermelés 19,5 g (14,8%). Olvadáspontja 205° (etanol és etilaoetát elegyből kristályosítva). 50 D) példa: 2-Klór-4-morf olino-6-nitro-tienoi[3,2-d]pirimidin 55 2,5 g(0,01 mól) 2,4-diklór-6-nitrotieno[3,2-d]pirimidin, 2,6 g (0,03 mól) morfolin és 100 ml etanol keverékét 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd kétszeres mennyiségű vi-60 zet adunk hozzá. A sárga kristályokat leszívatjük, vízzel mossuk, és etanol és dioxán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés 2,5 g (83%). Olvadáspontja 272°. A következő példák az új vegyületek elő-65 állítását szemléltetik: 4