163959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosprorinok előállítására
163959 8 adunk 2,5 g trietilamint, 1,7 g metilmetoxiszilildikloridot és 3,6 g N,N-dimetilanilint, és az oldatot élénk keverés közben 10 percre gyorsan » felmelegítjük 80—84 C°-ra. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 2,2 g D-(—)-R- 5 -aminofenilacetilklorid-hidrokloridot, és 20 C°on 1 óra hosszat reagáltatjuk. A reakciókeveréket leszűrjük, a leszűrt oldatot csökkentett nyo, máson bepároljuk, a maradékhoz 5 ml vizet, és 50 ml metanolt adunk, a pH-ját híg sósavval lo beállítjuk 1,5-re, és 15 percig keverjük. Ezután a pH-ját beállítjuk trietilaminnal 5,2-re, és a kivált kristályokat szűréssel eltávolítjuk. A leszűrt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot acetonnal hígítjuk, és így 2,3 g 15 (63%) fehér kristályos 7-[D^(—)-tt-aminofenilacetamido]-3-dezacetoxicefalosporánsav-monohidrátot kapunk. 6. példa: 7. példa: 8. példa: 9. példa: 20 Az 5. példa szerinti eljárást megismételjük azonos reakciókörülmények között azzal a különbséggel, hogy metilmetoxiszilildiklorid helyett 2,5 g, fenilmetoxiszilildikloridot használunk. 25 így 2 ,1 g (57,5%) kristályos 7-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-3-dezacetoxicefalosporánsav-monohidrátot kapunk. 30 Az 5. példa szerinti eljárást megismételjük azonos reakciókörülmények között azzal a különbséggel, hogy metilmetoxiszilildikloridot 3,1 g trimetoxiszililkloriddal helyettesítünk, és így 35 2,4 g (65%) kristályos 7-[D-(—)-ű-aminofenilacetamido]-3-dezacetoxicefalosporánsav-monohidrátot kapunk. 40 2,7 g 7*-aminocefalosporánsavat 10 ml etilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,5 g trietilamint, 1,7 g metilmetoxiszilildikloridot és 45 3,6 g N,N-dimetilanilint, és a reakciókeveréket élénk keverés közben gyorsan felmelegítjük 10 percre 80—84 C°-ra. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 2,2 g D-(—)-a-aminofenilacetilklorid-hidrokloridot, és 4 óra hosz- 50 szat 15—20 C°-on reagáltatjuk. Ezután a reakciókeverékhez 14 ml vizet adunk, 10 percig keverjük, a vizes réteget elválasztjuk, trietilaminnal beállítjuk 5,0 pH-ra, és lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 50%-os 55 acetonnal, majd tiszta acetonnal mossuk, és így 2,53 g (62,5%) fehér kristályos 7-[D-(—-)-a-aminofenilacetamido]-cefalosporánsavat kapunk. 60 2,5 g 7-amino-3-metoximetil-3-oefém-'4^karbonsavat 10 ml etilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,5 g trietilamint, 1,9 g dimetöxiszilildikloridót és 3,6 g N,N-dimetilanilint, és 65' a reakciókeveréket élénk keverés közben 10 percre gyorsan felmelegítjük 40—45 C°-ra. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 2,2 g «-aminofenilacetilklorid-hidrokloridot, és 20 C°-on 3,5 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, 10 percig keverjük, a vizes réteget elválasztjuk, trietilaminnal beállítjuk 4,5 pH-ra, és lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 50%-os acetonnal, majd tiszta acetonnal mossuk, és így 2,5 g (65%) fehér kristályos 7-(a-aminofenilacetamido)-3-metoximetil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék infravörös és ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 10. példa: -A 4. példát megismételjük azonos reakciókörülmények között, de N^(N,N-dimetüaminokärbonilpropen-2-il)-ia-aminofenileoetsavas nátrium helyett - N-(N,N-dimetilaminokarlbonilpropen-2-il)^a-amino-(p-hidroxiifenil)^ecetsavas nátriumot használunk. Így 1,9 g (52%) kristályos 7-[-a-aimno-(p4iidroxifeniI)-acetamido]-3-dezaoetoxicef alosporánsavat kapunk. A termék infravörös és ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 11. példa: 2,7 g 7-aminocef alosporánsavat 10 ml metilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadjuk, 2,3 g trietilamiin, 1,7 g metilmetoxiszilildiklorid és 3,6 g N,N-dimetilanilin keverékét, majd a re^akciókeveréket gyorsan felmelegítjük 80—85 C°ra, és ezen a hőmérsékleten 10 percig reagáltatjuk. Ezután 0°-ra hűtjük, és jéggel való hűtés közben hozzáadjuk 2 g 2-métoxi-27 '(2-tienil)-aoetilklorid etilénkloridos oldatát, és 0°-on 30 percig és 30—-35°-on 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután a reákciókeverékhez 2 ml n butanolt adunk, 30 percig keverjük, 20 ml jeges vízbe öntjük, és a keverék pH-ját 20%-os sósavval beállítjuk 2,0 értékre; A szerves réteget elválasztjuk, telített nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot acetonban oldjuk, és az oldatot leszűrjük. A leszűrt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, ä maradék olajat petroléterből kikristályosítjuk, és így 2,9 g kristályos' 7-[2--metoxi-2-<(2-tieml)-acetamido]-cef alosporánsavat kapunk. Bomláspontja 123—130 G°. 12. példa: - 2,7 g 7-aminocef alosporánsavat 10 ml etilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 2,3 g trietilamin, 1,7 g metilmetoxiszilildiklorid és 3,6 gN,N-dimetilanilin keverékét, a reakciókeveréket- gyorsan felmelegítjük 80—85 C°-ra, ezen a Jhőmérsékleten 10 percig reagálni hagyjuk, majd 0 C°-ra hűtjük. ..-'• 4
