163959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosprorinok előállítására
163959 9 10 1,6 g malonsav-monoetilészter, 1,3 g trietilamin és 5 ml metilénklorid keverékéhez —15°on hozzáadunk 2,2 g triklóracetilkloridot, és a reakciókeveréket ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig keverjük. Az így kapott vegyes savanhidridet hozzáadjuk a 7-aminocefalosporánsavból készült reakciókeverékhez vízzel való hűtés közben, és a keveréket hűtés közben 2 óra hosszat reagáltatjuk. Az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, és a leszűrt oldatot csökkentett nyomáson ibepároljuk. A maradékhoz vizet és dietilétert adunk, majd az így kapott keverék pH-ját 10%-os sósavval keverés közben beállítjuk 2 értékre, és utána 15 percig állni hagyjuk a keveréket. Ezután a vizes réteget elválasztjuk, a pH-ját n nátriumhidroxid oldattal beállítjuk 5,5 értékre, és bepárolva 2.4 g 7-i(<jr-etoxikarbonilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót kapunk. Ezt aceton és etilacetát elegyéből átkristályosítva tiszta kristályos anyagot kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma, ultraibolya abszorpciós spektruma és vékonyrétegkromatogramja azonos a standard mintáéval. 13. példa: 3,5 g 7-amino-3-[i(5-metil-Í,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat 10 ml etilénkloridban szuszpendálunk, és hozzáadjuk 2,5 g • trietilamin, 1,9 g dimetoxiszilildiklorid és 3,6 g N,N-dimetilanilin keverékét, majd a reakciókeveréket gyorsan 80—85°-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 0 C°-ra hűtjük, hozzáadunk 1,9 g brómacetilMoridot, és 0 C°-on 2 óra hosszat és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat reagálni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 20 ml vizet. 10 percig keverjük, majd a vizes réteget elválasztjuk. A vizes réteg pH-ját híg sósavval beállítjuk 3,0-ra, és az oldatot etilacetáttal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékot dietiléterrel mossuk, és így 3,46 g 7^rómacetamido-3-[(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tiometil]-3-oef ém^-karbonsavat kapunk. Ebből a termékből Q,5 g-ot 5 ml acetonban oldunk, és hozzáadunk 0,25 g 2-etilhéxankarbonsav-nátriumsót. A kivált kristályokat szűrőre visszük, és így 0,32 g 7-brómacetamido-3-[(5-metiI-l,3,4-tiadiazol-.2-il)-tiömetil]-3--oefém-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Bomláspontja 172—177.0°. A termék infravörös abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 14. példa: A 7. példa szerint 'eljárva, de metilmetoxiszilildiklorid helyett a karboxilcsöport védelmére a következő képletű vegyületeket, alkalmazva, a táblázatban, megadott hozammal, kapjuk a 7. példa végtermékét, 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Szilícium-vegyület Mólarány 1 mól 7-amino-dez- Hozam, acetoxicefalo- % sporánsavhoz (ClCH2 CH 2 0) 2 SiCl9 (C6 H 5 0) 2 SiCl2 (CßHsCHjCOsSiCLj 10 ClCH2CH2(CH30)SiCl2 1,2 61,5 1,2 56,3 1,2 59,2 1,2 52,5 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I nok előállítására R általános képletű cefalospori— ebben a képletben hidrogénatomot vagy acetoxi-, 1—4 szénatomos alkoxi-, vagy tiadiazoliltiocsoportot jelent, Rl és R 2 azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy fenil- vagy tienilcsoportot jelentenek, R3 'hidrogén- vagy halogénatomot vagy t amino-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonilcso\ portot jelent, és n értéke 0 vagy 1 — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű 7-aminocefalosporánsavat — ebben a képletben R a fenti jelentésű — egy III általános képletű szililhalogeniddel reagáltatunk — ebben a, képletben R4 és R 5 azonosak vagy különbözők lehetnek, és halogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, halogénül—4 szénatomos)-alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, fenil-, fenoxi-. vagy fenil-(l—4 szénatomos)-alkoxicsoportot jelentenek, R6 1—4 szénatomos alkoxi-, halogénül—4 szénatomos)-alkoxi-, fenoxi- vagy fenil-(1—4 szénatomos)-alkoxicsoportot jelent, és X halogénatomot jelent — egy tercier amin jelenlétében, és így vegyes savanhidrid képzésével megvédjük a 7-aminocefalosporánsav karboxilcsoportját. majd a reakcióterméket savmegkötőszer jelenlétében egy IV általános képletű karborisav — ebben a képletben R1, R 2 , R 3 és n a fenti jelentésűek — reakcióképes származékával reagáltatjuk, és végül a reakcióterméket szolvolizálva eltávolítjuk a védőcsoportot. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja azzal .jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R hidrogénatomot jelent. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R acetoxicsoportot jelent. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületet használunk, amelynek képletében R 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy III általá-5
