163959. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosprorinok előállítására
163959 Az így kapott termék önmagában ismert módon tisztítöiató, és a hozam kitűnő a tiszta termékek előállításának eddig ismert módszereihez képest. A fentiek szerint a találmány tárgya eljárás cefalosporinok előállítására eddig e célra ismeretlen szililezőszer felihasználásával a II általános képletű vegyület megvédésére, amikor is a szililezésre a csaknem sztödhiometrikusan szükséges szililvegyületet használjuk, és egyszerű műveletekkel, nagy hozammal kapunk nagy tisztaságú ipari terméket. A következő példák szemléltetik az eljárást korlátozás szándéka nélkül. 1. példa: 2,7 g 7-aminocefalosporánsavat 10 ml etilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,3 g trietilamint, 3,1 g metildimetoxiszililkloridot és 3,6 g N,N-dimetilanilint, majd a keveréket gyors,an felmelegítjük élénk keverés közben 10 percre 80—84 C°-ra. Ezután a keletkezett oldatot 0 C°-ra hűtjük, és jéggel való hűtés közben hozzácsepegtetjük 1,9 g tienilacetilkloridnak etilénkloriddal készült oldatát. 30 percig való reagáltatás után a hőmérsékletet szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd fokozatosan 30—35 C0 -ra melegítjük, és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Ezután 2 ml n-butanolt adunk hozzá, 30 percig keverjük, hozzáadunk 20 ml jeges vizet, és élénk keverés közben a pH-ját 20%-os sósavval beállítjuk 2,0-ra. A szerves réteget nátriumkloriddal telített vízzel mossuk, és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot butilacetátban oldjuk, és jéggel való hűtés és keverés közben hozzáadunk 0,9 g tömény vizes nátriumacetát oldatot. A* fokozatosan kiváló kristályokat szűréssel elválasztjuk, butilacetáttal, majd acetonnal mossuk. Így 3,4 g (86%) 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsavas nátriumot kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma, ultraibolya abszorpciós spektruma és vékqnyrétegkromatogramja azonos a standard mintáéval. 2. példa: 2,7 g 7-aminocefalosporánsavat 10 ml etilénkloridban szuszpéndálunkj hozzáadunk 2,3 g trietilamint, 2,8 g dimetilmonometoxiszililkloridot és 3,6 g N,N-dimetilanilint, a keveréket gyorsan élénk keverés köziben 10 percre felmelegítjük '80—84 C°-ra, majd lehűtjük 0 C°-ra. 3,3 g N-(etoxikarbonilpropen-2-il)-iff-aminofenilecetsavas káliumot 30 ml etilacetátban szuszpendálunk, jéggel való hűtés közben hozzáadunk 2 csepp N-metilmorfolii\t, majd hozzácsepegtetjük 1,2 g etilklórkarbonátnak 3 ml étilacetáttal készült oldatát, és 60 percig keverve előállítjuk a vegyes savanhidridet. Az így kapott vegyes savanhidridet hozzáadjuk az előzőleg készült' oldathoz jéggel való hűtés közben, és a keveréket alacsony hőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a leszűrt oldatot csök-5 kentett nyomáson .bepároljuk, a maradékhoz vizet és metilizobutilketont adunk, az így kapott oldat pH-ját keverés közben beállítjuk. 2,0-ra, és 15 percig állni hagyjuk. A vizes réteget elválasztjuk, • trietilaminnal közömbösítjük, 10 és így 2,3 g •(•57'%.) kristályos 7n(ior-aminofenilacetamido)-cefalosporánsavat kapunk. A termék infravörös abszorpciós spektruma és ultraibolya abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 15. 3. példa: Megismételjük a 2. példát azonos reakciókörülmények között, de a N-(etoxikarbonilpropen-20 -2-il)-a-aminofenilecetsavas kálium helyett 3,0 g N-(N,N-dimetilaminokarbonilpropen-2-il)-iai-aminofenilecetsavas nátriumot használva, és így 2,7 g (66,6%) nyers kristályos terméket kapunk. 25 4. példa: 2,14 g 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsavat 10 ml etilénkloridban szuszpendálunk, hozzáadunk 2,5 g trietilamint, 1,7 g metilmetoxiszilil-30 dikloridot és 3,6 g N,N-dimetilanüirit, majd az oldatot élénk keverés közben gyorsan felmelegítjük 10 percre 80—84 C°-ra, majd lehűtjük —30 C°-ra. 3,0 g N-(N,N-dimetilaminokarbonilpropen-2-35 -il)-a-aminofenilecetsavas nátriumot 20 ml metilénkloridban szuszpendálunk, az oldatot —30 és —20 C° közé hűtjük, hozzáadunk 2 csepp N-metilmorfolint, majd hozzácsepegtetjük 1,2 g etilklórkarbonátnak 3 ml metilénkloriddal ké-40 szült oldatát, és a keveréket hidegen 2 óra hosszat keverjük. Ezt a keveréket hozzáadjuk az előzőleg készült oldathoz. A reakciókeveréket —30 C°-on 1 óra hosszat, majd 0 C°-on 1 óra hosszat reagálni hagyjuk. Utána szűrünk, 45 a leszűrt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 5 ml vizet és 50 ,ml metanolt adunk, és a pH-ját keverés közben beállítjuk híg sósavval 1,5-re, majd a reakciókeveréket 15 percig állni hagyjuk. Ezután a 50 pH-ját trietilaminnal beállítjuk 5,2-re, és a kivált kristályos 7-amino-3-dezaeetoxioefalosporánsavat szűréssel eltávolítjuk. A szűredéket csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz acetont adva 2,4 g (65,5%) kristályos 55 7-(«-aminofenilacetamido)-3-dezacetoxicefalosporánsav-monohidrátot kapunk. A termék infravörös és ultraibolya abszorpciós • spektruma és vékonyrétegkromatogramja 60 azonos a standard mintáéval. 5. példa: 2,14 g 7-amino-3-dezacetoxicefalosporánsavat 65 10 ml etilénkloridban szuszpendálunk, hozzá-3
