163951. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-11-trifluormetil-2,3-dihidro-1H,7H-kino [8,1-cd] [1,5] benzoxazepin-származékok előállítására

163951 8 c) 2,3-Dihidro-3-(4-metilpiperazinil)-l 1-trif luormetil-lH^H-kinotSjl-cdJIljSlbenzoxazepin-maleát (1 : 2) 10 g b) szakaszban kapott terméket 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és keverés közben egyszerre hozzáadunk 8,0 g nátriumbórhidridet, majd 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 50 ml ecetsavat. A reakciókeveréket 35—40°-on 2,5 óra hosszat, és 55—60°-on fél óra hosszat keverjük, majd 150 ml-re bepároljuk, hűtjük, és 150 ml vizet adunk hozzá, végül erősen meglúgosítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat mossuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml 2--propanolban oldjuk, és hozzáadjuk 5,0 g maleinsav 20 ml vízmentes etanoilal készült oldatát. A lehűlt oldatból kivált szilárd anyagot szűrőn elválasztva nyers dimaleátot kapunk. Olvadáspontja 154—156° (bomlik). 2-Propanolból és etanolból átkristályosítva 6,2 g dimaleátot kapunk. Olvadáspontja 160—162" (bomlik). 3. példa: 2.3-Dihidro-3-(l-pirrolidinil)-ll-trifluormetii-lH,7H-kino[8,l-cd][l,5]benzoxazepin-maleát A 2. példa a) szakasza szerint előállított 8,6 g l,2-dihidro-ll-trifluormetil-3H,7H-kino[8,l-od][l,5]benzoxazepin-3-on 4,5 ml frissen desztillált pirrolidinnel készült oldatát 0,2 g p-toluolszulfonsav 65 ml benzollal készült oldatával együtt visszafolyatás közben, Dean—Stark-vízleválasztó alkalmazásával 4 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket lehűtve további 4,5 ml pirrolidint adunk hozzá, és további 15 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, közben 0,7 ml víz válik ki. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml forró hexánban oldjuk. Az oldatot lehűtve;, az enamin kiválik. Olvadáspontja 138—141°. A 6,5 g enamint a 2. példa c) szakasza szerint nátriumbórhidriddel redukáljuk, és a terméket maleátként elkülönítjük. Olvadáspontja 183—185° (bomlik). 4. példa: 2,3-Dihidro-3-'(l-piperazinil)-ll-trifluormetil-lH,7H-kino[8,l-cd][l,5]benzoxazepin-maleát (1:2) A 2. példa a) szakasza szerint előállított 6,4 g 1,2-dihidro-l 1-trif luormetil-3H,7H-kino [8,1-cd][l,5]benzoxazepin-3-on, 6,9 g vízmentes piperazin, 0,3 g p-toluolszulfonsav és 120 ml toluol keverékét visszafolyatás közben és a víz azeotrop leválasztására Dean—Stark-készüléket használva 7 napig melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 70°-on 0,4 torr nyomáson melegítjük. A 6,0 g maradékot 250 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és 4,0 g nátriumbónhidridet, majd cseppenként .30 ml jégecetet adunk hozzá. A reakciókeveréket 120 ml-re bepároljuk, 150 ml vízzel hígítjuk, hűtjük, 40%-os nátriumhidroxid " oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 100 ml, majd egyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített kivona-5 tokát mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepárolva 3,0 g száraz maradékot kapunk. Ezt 15 ml 2-propanolban oldjuk, és 2,0 g maleinsav 10 ml 2-propanollal készült oldatához adjuk, majd zavarosodásig vízmentes étert adunk hozzá. Le-10 hűtve 2,2 g fehér szilárd anyag válik ki, olvadáspontja 143—146° (bomlik). 20 ml acetonitrilből átkristályosítva 1,1 g cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspontja 148—150° (bomlik). 15 5. példa: 3-D imetilamino-2,3-dihidro-l 1 -tr if luormetil-lH,7H-kino [8,1-od] [Í,5]benzoxazepin-maleát (1 :1) 20 A 2. példa a) szakasza szerint előállított •8,0 g 1,2-dihidro-l 1-trif luormetil-3H,7H-kino[8,l-cd]-[l,5]benzoxazepin-3-on 400 ml éterrel készült oldatához hozzáadjuk 50 ml (0,17 mól) dimetil-25 amin vízmentes éterrel készült 20%-os oldatát, majd —5°-on hűtés köziben 5 perc alatt hozzácsépegtetjük 1,5 ml titántetraklorid 30 ml benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük, majd szűr-30 jük, és az oldószert bepároljuk. A 8,4 g száraz maradékot 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, keverés közben szobahőmérsékleten 5,0 g nátriumbórhidridet, majd 1,5 óra alatt cseppenként 35 ml jógecetet adunk hozzá, mire a 35 hőmérséklet 40°-ra emelkedik, és a reakciókeverék színtelenné válik. Ezután éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml-re bepároljuk, és 150 ml vizet adunk hozzá, lehűtjük, fölös öO^/o-os nátriumhidrQxid oldatot 40 adunk hozzá, és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A 8,1 g visszamaradt folyadékot 100 ml acetonitrilben oldjuk, 3,0 g maleinsav 50 ml acetonitrülel készült oldatát adjuk hozzá, és 45 lehűtjük. A kivált kristályos anyagot szűrőn elválasztva 3,2 g terméket kapunk. Olvadáspontja 190—192° (bomlik). A szűredéket bepároljuk, és éter hozzáadására további 2,9 g szilárd anyagot kapunk. Olvadáspontja 184—187°. Az összesen 50 5,9 g terméket egyesítjük, 2-propanol és vízmentes etanol elegyéből átkristályosítjuk, és így 4,3 g cím szerinti terméket nyerünk. Olvadáspontja 190—192° (bomlik). 55 00 6. példa: 3-Amiinoi2,3-dihidro-ll-trifluormetil-lH,7H-kinoi[8,l-cd][l,5]:benzoxazepinJ

hidroklorid a) 1,2-Dihidro-l 1-trif luormetil-3H,7H-kino[8,l-cd]l[l,5]benzoxazepin-3-on-oxkn A 2. példa a) szakasza szerint előállított 28,0 65 g l,2-dihidro-lÍ-trifluormetil-3H,7H-kinot8,l-cd]-4