163940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo- és 6H-pirimido [2,1-b]-kinazolin származékok előállítására
3 163940 4 alkalmazható savakkal képezett addíciós sóikká alakítjuk át. Az (A) reakcióvázlaton a kiindulási anyagok előállítási lépéseit és a találmány szerinti redukciós lépést tüntettük fel. A képletekben Rt és n jelentése a fenti, R' rövidszénláncú alkil-csoportot, és R" metil- vagy etil-csoportot jelent. Az (A) reakcióvázlaton feltüntetett eljárás első lépésében valamely izatinsavanhidridet vagy antranilsav-metil-, illetve -etilésztert 2-(rövidszénláncú alkü)-merkapto-2-imidazolinnal vagy -tetrahidropiridinnel reagáltatunk. A közbenső termékként kapott imidazo- vagy pirimido[2,l-b]kinazolinon-származékot ezután például fémhidriddel, így litium-aluminium-hidriddel, vagy redukáló rendszerrel, például foszforpentaszulfiddal és Raney-nikkeüel rendukáljuk. Végtermékként N-helyettesítetlen 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-, illetve 1,2,3,4-tetrahidro-6H-pirimido[ 2,1 -bjkinazolin-vegyületeket kapunk. Az (A) reakcióvázlat szerint kiindulási anyagként felhasznált 2-(rövidszénláncú alkil)-merkapto-2-imidazolin- és -tetrahidropirimidin-vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely imidazolidin-2-tiont vagy hexahidropirimidin-2-tiont rövidszénláncú alkü-halogeniddel reagáltatunk. Az (A) reakcióvázlat szerint közbenső termékként kapott imidazo- vagy 6H-pirimido[2,l-b]kinazolinon-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy valamely kinazolin-vegyületet etilénglikollal vagy 1,3-propándiollal reagáltatunk, a kapott 2-klór-4-hidroxi-alkoxi-kinazolint tionilkloriddal reagáltatjuk, és a kéződött 2-klór-3-klóralkil-3,4-dihidro-kinazolin-4-ont ammóniával kezeljük. Az R2 , illetve R 3 helyén rövidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú alkanoil-csoportot hordozó (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő N-helyettesítetlen tetrahidro-1-mimidazo-, illetve -6H-pirimido[2,lbjkinazolin- származékokat rövidszénláncú alkil-halogenidekkel, rövidszénláncú alkanoil-halogenidekkel vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavanhidridekkel reagáltatjuk. A reakció során képződő 1-(rövidszénláncú alkil)-vegyületeket és 10(vagy 1 l)-(rövidszénláncú alkil)-származékokat frakcionált átkristályosítással vagy kromatográfiás úton különíthetjük el egymástól. Hasonló módszerekkel választhatjuk el egymástól az 1-(rövidszénláncú alkanoil)vegyületeket és a 10(vagy ll)-(rövidszénláncú alkanoil)-származékokat is. Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzést például úgy hajtjuk végre, hogy a bázist vízzel elegyedő oldószerben, például acetonban vagy etanolban a megfelelő szerves vagy szervetlen savval reagáltatjuk, és a sót betöményítéssel és hűtéssel elkülönítjük. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót vízzel nem elegyedő oldószerben, például etiléterben vagy kloroformban végezzük, amelyből a só kiválik. A sóképzéshez szerves savként például a következő vegyületeket használhatjuk fel: maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, palmitinsav, borostányánkősav, bisz-metilén-szalicüsav, metán-szulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glükonsav, tejsav, maionsav, mandulasav, fahéjsav, citrakonsav, aszparaginsav, sztearinsav, pamoesav, itakonsav, glikolsav, S p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav, t e o f illin-ecetsav, 8-halogén-teofillin-vegyületek, például 8-bróm-teofillin. Szervetlen savként például sósavat, brómhidrogénsavat, kénsavat, szulfaminsavat, foszforsavat és salétromsavat alkalmazhatunk. 10 A sókat nemcsak a szabad bázis és a megfelelő sav reakciójával, hanem a bázis sójából cserebomlással is előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket enteráhs kezelésre alkalmas, megfelelő 15 mennyiségű hatóanyagot és gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények formájában adjuk be. A találmány szerint előállított vegyületekhez szerkezetileg leginkább hasonló 2-metil-5-hidroxi-20 cikloalkil[d]imidazo[l,2-a]pirimidin-származékokat a 3 257 401 számú amerikai egyesült államok szabadalmi leírása ismerteti. Ezek a vegyületek azonban nem hipotenziv hatással, hanem diuretikus aktivitással rendelkeznek. 25 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban említett kromatográfiás elválasztást aluminiumoxid oszlopon végeztük: eluálószerként étert, acetont vagy éter-aceton 30 elegyeket alkalmaztunk. 1. példa: 35 9,5 g l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-5-on-t (J. Chem. Soc. 3551 (1960): Monatsh. 99, 1499 (1968) 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót keverés közben 3,88 g lítium-alurnínium-hidrid 300 ml tetrahidrofuránnal 40 készített szuszpenziójába csepegtetjük. Az elegyet körülbelül 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és a hidrid-fölösleg elbontása érdekében az elegyhez 5 ml vizet, 5 ml 15%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, majd 15 ml 45 vizet adunk. Az elegyet keverjük, szűrjük, és a szilárd anyagot forró tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szűrletet és a tetrahidrofurános kivonatot egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. 69%-os ho-50 zammal l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[l-b]kinazolint kapunk: op.: 255 C°. 5 g, fenti módon kapott bázist 100 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben éteres sósavoldatot adunk. Az 55 elegyet keverjük, majd étert adunk hozzá, és a szilárd terméket leszűrjük. Etanolos átkristályosítás után 99%-os hozammal 1,2,3,5-tetrahidro- imidazo[2,l-b]kinazolin-hidrokloridot kapunk: op.: 254-255 C°. 2. példa: 43,5 g 5-klór-izatinsavanhidrid és 29 g 2-etilmer-65 kapto-2-imidazolin elegyét lassan 150—170C°-ra 2
