163940. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo- és 6H-pirimido [2,1-b]-kinazolin származékok előállítására
5 163940 6 melegítjük. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet lehűtjük, és etanolból átkristályosítjuk. 7-Klór-l,2,3,54etrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-5-ont kapunk. 7 g 7-klór-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-5-ont 500 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szuszpenziót lassú ütemben, keverés közben 2,48 g lítium-alumínium-hidrid 200 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához adjuk. Az elegyet visszafolyatás közben forraljuk, majd 2,5 ml vizet, 2,5 ml 15%-os vizes nátriumhidroxidoldatot és 6,5 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet keverjük, majd szűrjük, a szilárd maradékot 1,5 liter forrásban lévő metanollal extraháljuk, és a metanolos kivonatot egyesítjük a szűrlettel. Az így kapott elegyet vákuumban bepároljuk. Maradékként 60%-os hozammal 7-klór-l,2) 3,5-tetrahidro-imidazo{2,l-b]kinazolint kapunk: op.: 315-318 C° A szabad bázist metanollal elegyítjük, és az elegyhez keverés közben éteres sósavoldatot adunk. Az elegyhez étert, adunk, a szilárd terméket leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. 7-Klór-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,1 -b]kinazolin-hidrokloridot kapunk: op.: 252-255 C°. 3. példa: 140 mg l,3,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b] kinazolin, 10 ml metanol és 1 ml metiljodid elegyét bombacsőben 72 órán át 100 C°-on tartjuk. Az elegyet betöményítjük és szűrjük. 1-Metil-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[ 2,1 -b]-kinazolin-hidrojodidot és 10- metil-2,3,5,10-tetrahidro-imidazo[ 2,1 -bjkinazolinhidrojodidot kapunk. A kapott elegyet vében oldjuk, az oldatot meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk. Maradékként l-metil-l,3,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolint és 10-metil-2,3,5,10-tetrahidroimidazo[2,l-b]kinazolint kapunk. Öszhozam: 33%. A két vegyületet bázikus alumíniumoxidon végzett kromatografálással különítjük el egymástól. Az 1-metil-vegyület fumarát-sója 216-217 C°-on, mig a 10-metil-vegyület rumarát-sója 188-189 C°-on olvad. 4.példa: 1 g l,2,3,5-tetoÉadro-imidazo[2,l-b]kinazolin és 25 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percig gőzfürdőn melegítjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a szűrlethez vizet adunk, majd meglúgosítjuk és szűrjük. A szilárd termékeket egyesítjük. A szilárd termék l-acetil-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin (hozam: 72%) és 10-acetil-2,3,5,10-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazoÜn elegye. A termékeket alumíniumoxidon végzett kromatografálással különítjük el egymástól. Az l-acetil-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]-kinazolin 188-190 C°-on olvad. 5. példa: A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzá a különbséggel, hogy 5-klór-izatinsavanhidrid he-5 lyett 3-klór-izatinsavanhidridből indulunk ki. 9-Klór-1,2,3,5-tetrahidro-imidazoÍ2,l-b]kinazolint kapunk: op.: 340 C°. 10 6. példa: A 2. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 5-klór-izatinsavanhidrid helyett 4-klór-izatinsavanhidridből indulunk ki. 15 8-Klór-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolint kapunk: op.: 300-304 C°. 7. példa: 20 10 g l,2,3,4-tetrahidro-6H-pirimido[2,l-b]kinazolin-6-ont (Monatsh. 99, 1499 /1968/) az 1. példában leírt módon éterben lítium-alumínium-hid-riddel reagáltatunk. 1,2,3,4- tetrahidro-6H-pirimi-25 do[2,l-b]kinazolint kapunk. A kapott bázist metanolban éteres brómhidrogénsav-oldattal reagáltatjuk. 186-188 C°-on olvadó hidrobronúd-sót kapunk. 30 Szabadalmi igénypontok: 35 1. Eljárás az (I), ilktve (II) általános képletű tetrahidro-imidazo- és -6H-pirimido[2,l-b]kinazolinszármazékok és gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóik előállítására - ahol 40 Rí jelentése hidrogénatom vagy halogénatomR2 R2 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alku- vagy rövidszénláncú alkanoil-csoport, R3 jelentése rövidszénláncú alkil- vagy rövidszén-45 láncú alkanoil-csoport, n jelentése 1 vagy 2-, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános kpéletű vegyületet — ahol Rj és n jelentése a fenti 50 - redukálunk, kívánt esetben a kapott N-helyettesítetlen tetrahidro-imidazo-, illetve -6H-pirimido[2,lb]kinazolin-származékokat rövidszénláncú alkü-halogeniddel, rövidszénláncú alkanoil-halogeniddel vagy rövidszénláncú alkánkarbonsavanhidriddel reagáltat-55 juk, és kívánt esetben a kapott bázisokat gyógyászatilag alkalmazható savakkal képezett addíciós sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! 60 módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót fémhidrid jelenlétében hajtjuk végre. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-65 bjkinazolin előállítására, azzal jellemezve, hogy 3
