163928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil tiazol 5 karbonsavak észtereinek előállítására
5 163928 6 (Pollard C. B. és Wicker T. H.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1853, 1954) A 4-(2-etoxi-fenil)-piperazino-etanol, a 4-(2',5'-dimetil-fenil)-piperazino-etanol és a 4-(3-trifluorometil- 5 fenil)-piperazino-etanol előállítható a megfelelő szubsztituált piperazin és etilénoxid reagáltatásával. E három, az irodalomban még nem ismertetett vegyület előállítását részletesen az alábbiakban közöljük. 10 További IV általános képletű alkoholokat ismert módon állítunk elő, az előállítási recepturakat a példákban ismertetjük. A 2-alkil-tiazol-5-karbonsavak a 2 047 876 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárás 15 alapján állíthatók elő. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről. A kiindulási vegyületek előállítása: 20 A) 4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazino-etanol 43 cm3 metanolos etilénoxid-oldathoz (titer: 200 g/liter) -15 C°-on 14,3 g N-(2,6-dimetil-fenil)- 25 piperazin 38 cm3 metanollal készült oldatát elegyítjük, az így kapott elegyet 90 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a desztillálási maradékot rektifikáljuk és így 14,67 g 4-(2,6-dimetil-fenil)-piperazino- 30 etanolt kapunk, melynek forráspontja 146 C° (0,05 Hgmm). B)4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazino-etanol 35 Az A) példában leírt módon járunk el 17,3 g N-(3-trifluorometil-fenil)-piperazinból kiindulva, és így 15,8 g 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazino-etanolt kapunk, melynek forráspontja 143 C° (0,1 Hgmm). 40 C) 4-(2-etoxi-fenil)-piperazino-etanol Az A) példában leírt módon járunk el 10,3 g N-(2-etoxi-fenil)-piperazinból kiindulva, és így 7,9 g 4-(2-etoxi-fenil)-piperazino-etanolt kapunk, melynek 45 forráspontja 148 C° (0,1 Hgmm .) A találmány szerinti vegyületek előállítása 50 1. példa: 2-propil-tiazol-5-karbonsavas /J-(4'-fenil-1 '-piperazino)-etilészter-dihidroklorid 55 10,27 g 2-propil-tiazol-5-karbonsav 70 cm3 ace tonnái elkészített szuszpenziójához 9,10 g trietilamin 20 cm3 acetonnal készült oldatát adjuk, majd 20 perc leforgása alatt a hőmérsékletet +6 C° és +8 C° között tartva 8,14 g klórhangyasavas 60 etilészter 30 cm3 acetonnal készült oldatát csepegtetjük be a fenti módon kapott elegyhez. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, a képződött csapadékról az anyalúgot szűrőn leszívjuk, majd a csapadékot acetonnal 65 mossuk. Ezután az egyesített szűrletet +8 C°-ra hűtjük, 12,37 g 4-fenil-r-piperazino-etanol (előállítását lásd: J. Med. Chem. 6 133-135, 1963) 30 cm3 acetonnal készült oldatát adjuk hozzá, egy éjszakán át állni hagyjuk az így kapott reakcióelegyet, majd az acetont ledesztilláljuk. Az így kapott olajos konzisztenciájú desztillálási maradékot 150 cm3 éter és 10 cm 3 víz elegyében oldjuk, az éteres fázist 20%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, míg pH-értéke 10 nem lesz, a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist éterrel újból extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel derítjük, szűrjük és az étert elpárologtatjuk, így 17,5 g 2-propil-tiazol-5-karbonsavas /3-(4'-fenil-r-piperazino)-etüésztert kapunk. Ezután az így kapott termék 17,24 g-ját 30 cm3 etanolban oldjuk, és az oldathoz 4,29 n etanolos sósav-oldat sztöchiometrikus mennyiségét adjuk, a képződött csapadékról az anyalúgot szűrőn leszívjuk, és a csapadékot megszárítjuk. A végterméket ezután izopropanolból történő átkristályosítással tisztítjuk, és így 10 g 2-propil-tiazol-5-karbonsavas í3-(4'-fenfl-r-piperazmo)-etflészter-dilndrokloridot kapunk, melynek színtelen kristályai 160 C°-on megolvadnak, kloroformban oldódnak, vízben és metanolban gyengén oldódnak, etanolban alig oldódnak, míg éterben, acetonban és benzolban nem oldódnak. Elemzési adatok a Cj 9 H 2 s N 3 0 2 S« 2HC1 képletre: (molekulasúly 432,41) számított: C=52,77%; H=6,29%;C1=16,4%; N=9,72%; S=7,41%; talált: C=52,5%; H=6,l%; Cl=16,3%; N=3,5%; S=7,6%. Ultraibolya spektrum etanolban: Maximum 245 nm-nél E}^m = 502 Infravörös spektrum KBr-ben Csúcsok 3000, 2960, 2400, 1720, 1600 és 1500 cm_1 -nél. 2. példa: 2-propil-tiazol-5-karbonsavas 0-[4'-(2-metoxi-fenil)-1 '-piperazinoj-etilésztei-dihidroklorid 10,3 g 2-propil-tiazol-5-karbonsav 70 cm3 acetonnal készült szuszpenziójához 9,1 g trietilamin 20 cm3 acetonnal készült oldatát adjunk hozzá, az elegyet +6 C°-ra hűtjük, majd 8,1 g klórhangyasavas etilészter 35 cm3 acetonnal készült oldatát adjuk hozzá keverés mellett, miközben a hőmérsékletet +6 C°-on tartjuk. Ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emelkedni hagyjuk és a keverést 30 percig folytatjuk, a reakcióelegyet szűrjük, a kivált csapadékot acetonnal mossuk, és az egyesített szűrletet +8 C°-ra 3
