163928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkil tiazol 5 karbonsavak észtereinek előállítására

3 163928 4 2-propil-tiazol-5-karbonsavas j3-[4'-(o-klór-fenil)-1 '-piperazino]-etilészter és hidrokloridja, 2-propil-tiazol-5-karbonsavas j3-[4'-(m-trifluormetil-fenil>l'- 5 -piperazino]-etilészter és hidrokloridja, 2-propil-tiazol-5-karbonsavas /3-[4'-(o-etoxi-fenil)-1 '-piperazino]-etilészter és maleátja, 2-metil-tiazol-5-karbonsavas 10 /3-[4'-(o-metoxi-fenil)-1 '-piperazino]-etilészter és maleátja, 2-butil-tiazol-5-karbonsavas j3-[4'-(o-metoxi-fenil)-1 '-piperazino]-etilészter és oxalátja. 15 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes fiziológiai sajátságokkal rendelkeznek. Adrenalingátló és helyi értágító hatásuk következtében alkalmasak gyógyászati felhaszná- 20 lásra, így hipertónia vagy migrén kezelésére, illetve az agyi vérkeringés fokozására. A szervezetbe juttathatók szájon át, perlingválisan, bőrön keresztül vagy végbélen át. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek 25 gyógyászati célokra alkalmazhatók injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában ampullákba vagy többszörös dózist tartalmazó fiolákba töltve, vagy elkészíthetők belőlük egyszerű vagy bevont tabletták, nyelv alatt oldódó tabletták és végbélkú- 30 pok. A hatásos dózis lehet például napi 10 mg és 100 mg között felnőtteknek parenterálisan, illetve 100 mg és 500 mg szájon át vagy végbélen keresztül adagolva. 35 A gyógyászati készítmények, mint az injektálható oldatok vagy szuszpenziók, egyszerű vagy bevont tabletták, nyelv alatt oldódó tabletták és a végbélkúpok az ismert módon állíthatók elő. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az I 40 általános képletu 2-alkil-tiazol-S-karbonsav-észterek - ahol — n jelentése 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; -n' jelentése 1, 2, 3, 4 vagy 5; 45 — m jelentése 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5; míg R jelentése II általános képletu szubsztituált vagy szubsztituálatlan fenil-csoport, ahol X, és X2 hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatomot vagy 1—6 szénatomszámú alkoxi-, vagy trihalogénmetil-csopor- 50 tot jelent, és jelentésük azonos vagy eltérő lehet, továbbá R jelentése piridil-csoport -, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott sóik előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy ül általános képletu 55 2-alkü-tiazol-5-karbonsav — ahol m jelentése a fenti - reakcióképes származékát egy IV általános képletu alkohollal — ahol n, n' és R jelentése a fenti - reagáltatjuk, és adott esetben a kapott I általános képletu észtert ásványi vagy szerves savval 60 a megfelelő savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a III általános képletu sav reakcióképes származékaként anhidridjét vagy savkloridját használjuk, előnyösen tercier 65 bázis, így például trietilamin vagy piridin jelenlétében. Egy III általános képletu 2-alkil-tiazol-5-karbonsav megfelelő anhidridje könnyen előállítható egy III általános képletu sav és diciklohexil-karbodiimid reagáltatásával. Az észterezéshez használható egy III általános képletu sav vegyes anhidridje is. A vegyes anhidrid előállítására egy ül általános képletu savat tercier bázissal reagáltatunk, a kapott sót rövidszénláncú klórhangyasavas észterrel reakcióba visszük, és így egy V általános képletu vegyes anhidridet — ahol Y rövidszénláncú alku-csoportot jelent - kapunk, mely az észterezésnél egy IV általános képletu alkohollal reagál. Egy III általános képletu savval sót képző tercier bázis előnyösen trietilamin vagy piridin. A sóképzést szerves oldószerben, így például acetonban végezzük. Az így kapott sót rövidszénláncú klórhangyasavas észterrel, így például klórhangyasavas metilészterrel vagy klórhangyasavas etilészterrel kondenzáljuk. A kondenzációt előnyösen acetonos közegben hajtjuk végre. Egy V általános képletu vegyes anhidrid és egy IV általános képletu alkohol kondenzációját előnyösen acetonos közegben végezzük. Az előállítani kívánt I általános képletu észter mellett rövidszénláncú hemikarbonát is képződhet, amely azonban rögtön elbomlik széndioxidra és a megfelelő alkoholra. Az észterezést végezhetjük egy III általános képletu sav reakcióképes származéka és egy VI általános képletu alkoholét — ahol M jelentése alkáli-fématom, n', n és R jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal — reagáltatásával is. Amennyiben egy I általános képletu észter piperazin-gyűrűjének amin-funkciós csoportjait adott esetben sóképző reakcióba visszük, úgy járunk el, hogy egy I általános képletu észtert a megfelelő savval szerves oldószerben, így például metanolban, etanolban, izopropanolban, acetonban vagy éterben kezeljük. Az alkalmazott piperazino-alkoholok az irodalomból'ismertek. A következőkben az egyes vegyületek után zárójelben feltüntetjük az előállításukat leíró irodalmi forrást: - 4-benzil-piperazino-etanol NATURWISSENSCHAFTEN 53 16, 405, 1966) - 4-(a-piridil)-piperazino-etanol (2 562 036 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) - 4-(o-tolil)-piperazino-etanol (Pollard, C. B. és Wicker T. H.: J. Am. Chem. Soc. 76, 1853, 1954) - 4-(4-metoxi-fenil)-piperazino-etanol (889 223 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás) - 4-(2-metoxi-feiúl)-piperazino-etanol (2 922 788 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás) - 4-(p-tolil)-piperazino-etanol, valamint a 4-{2-klór-fenil)-piperazino-etanol 2