163927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidro tieno[3,2 b,f] (4H) benzazepinek előállítására

3 163927 4 Az eljárásra továbbá az alábbi kivitelezési módok jellemzők: 1. A (II) képletű o-nitrofenilecetsav funkcionális származékaként valamely halogenidját használjuk: 2. A fenti savhalogenidet valamely halogénező reagens, pl. tionilklorid, foszforpentaklorid, foszfortribromid, vagy oxálsavklorid segítségével állítjuk elő: 3. Lewis-savként valamely fémhalogenidet, pl. alumíniumkloridot, ón (IV) kloridot, titánkloridot, vanádiumkloridot, valamely ásványi savat, pl. kénsavat, foszforsavat, fluorhidrogénsavat vagy polifoszforsavat használunk: 4. A kondenzálást valamely oldószerben, pl. valamely aromás szénhidrogénben, alkilhalogenidben, szénkénegben, vagy valamely aromás nitrovegyűletben végezzük: 5. A keton-csoport védelmére valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkanolt, diolt, tiolt használunk savas közegben, vagy valamely dialkil-dioxolánnal végezzük a reakciót: 6. A nitro-csoportot cinkkel és ecetsavval, vagy palládium illetve platina jelenlétében katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk: 7. A 9,10-dihidro-tieno[3,2-b,f](4H)-benzazepin előállítása céljából a gyűrűzárást rézjodid és valamely savakceptor segítségével végezzük 140 és 200 C° közötti hőmérsékleten: 8. A terméket valamely magas forrpontú oldószerből, pl. dimetilformamidból, dimetüszulfoxidból, hexametilfoszfortriamidból vagy izoamilalkoholból kristályosítjuk. Különösen előnyösek az alábbi kivitelezési módok: — o-nitro-fenil-ecetsavhalogenidként a savkloridot használjuk: — Az o-nitrofenil-ecetsavkloriddal való acilezést benzolos oldatban ón (IV) klorid jelenlétében végezzük. E reakcióban zömmel 3-bróm-2-acetil-tiofén-származék keletkezik: — Az acetilcsport karbonilgyökének védésére etilénglikolt használunk valamely alkilszulfonsav vagy arilszulfonsav, például metánszulfonsav, etáaszulfonsav, azaz benzolszulfonsav, paratoluolszulfonsav vagy naftalinszulfonsav jelenlétében: — A nitrocsoportot cinkkel redukáljuk aminocsoporttá ecetsavas közegben, szobahőmérsékleten: — A 9,10-dihidro-tieno[b,f](4H)-benzazepin előállítása céljából a gyűrűzárást úgy végezzük, hogy az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával dimetilformamidban forraljuk, rézjodid vagy réz-jód-keverék, továbbá valamely alkálikarbonát, például nátriumkarbonát vagy valamely alkáliföldfémkarbonát jelenlétében. A találmány szerinti eljárással az alábbi vegyületek állíthatók elő: 1. A (III) általános képletű vegyületek 2. A (IV) általános képletű vegyületek 3. Az (V) általános képletű vegyületek. A fentiekben már utaltunk arra, hogy az (I) általános képletű 9,10-dihidro-tieno[3,2-b,f] (4H)-benzazepinek közbenső termékként használhatók az értékes depressziócsökkentő hatással rendelkező és igen csekély toxicitású 4-(monovagy di-alkilamino-alkfl>tieno[3,2-b,f]-(4H)-benzazepinek szintézisénél. E szintézis egy korábbi találmány-bejelentésünk tárgyát képezi. Azon találmány szerinti eljárással előállítható termékek, — többek között a 4-(7-dimetil-amino-5 propil)-tieno[3,2-b,f] benzazepin- az imipraminénál lényegesen nagyobb depressziógátló hatást mutatnak: e termékek toxicitása kisebb, mint az imipraminé, a termékek terápiás indexe tehát lényegesen kedvezőbb. A jelen találmány szerinti 10 vegyületek társadalmi haszna tehát abban áll, hogy kiindulási anyagok értékes antidepressziós hatású gyógyszeranyagok előállításánál. A jelen találmány szerinti vegyületek felhasználását röviden a továbbiakban ismertetjük. 15 A találmány szerinti eljárás értelmében valamely (I) általános képletű 9,10-dihidro-tieno[3,2-b,f](4H)benzazepint valamely dialkilamiiio-alkilhalogeniddel reagáltatunk valamely fémkatalizátor jelenlétében: a kapott N-alldlaminoalkil-9,10-dihidro-tieno[3,2-20 b,f](4H)-benzazepin-10-on ke tál keto-csoportját savas hidrolízissel felszabadítjuk, a vegyületet vegyes alkálifém-hidriddel redukáljuk, e reakcióban 9,lC)-diMdro-10-Mdroxi-N-(iidküaminoalkil-tieno[3,2-b,f](4H)-benzazepin keletkezik, ezt a vegyületet 25 savas közegben dihidráljuk, ekkor N-dialkilaminoalkil-tieno[3,2-b,f](4H)-benzazepint kapunk. (A továbbiakban X vegyület.) A fenti eljárás egy másik változata szerint egy dialkilamino-alkil-9,10-dihidro-tieno[3,2-b,f] benza-30 zepin-10-ont-t vegyes alkálifém-hidriddel redukálunk valamely alumíniumhalogenid jelenlétében, 9,10-dihidro-N-dialkilamin-alkil)-tieno[3,2-b,f](4H)-benzazepint kapunk. (A továbbiakban Y vegyület.) Ha valamely X- vagy Y-vegyületet valamely 35 halogén-hangyasavas alkilészterrel dezalkilezünk és lúgos hidrolízisnek vetünk alá, a megfelelő N-alkilamino-alkil vegyületet kapjuk. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek legnagyobbrészt szerepelnek az 40 irodalomban, lásd: Gullan JCS 1931, o. 2872: Schüttler, Helv. Chim. Acta 15, 394 (1932): Ber. 66 B 450 (1933): Wahl, Bull. Soc. Chim. 5, 653 (1938): Parkes, J. Chem. Soc. 1841 (1938): Gocindachari Current. Sei. 10, 76 (1941) /CA 35, 45 3963/ (1941): Marion, J. Am. Chem. Soc. 66, 1125 (1944): Dombrovski Thur. Obsch. Khim. 27, 2000 (1957). A (II) általános képletű vegyületekből kiindulva előállíthatunk olyan o-nitrofenilecetsavakat is, ame-50 lyek a benzolmagon más szubsztituenseket hordoznak, pl. alkiltio-csoportot, trifluormetil-, szulfonamid-, dialkilamino- vagy acÜamino csoportot. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi, nem korlátozó jellegű példákon szemléltetjük: 1. példa: 10,10-etilén-dioxi-9,10-dihidro-4H-tieno[3,2-b,f]-60 benzazepin előállítása. A) 3-bróm-2-(2'-nitrofenilacetil)-tiofén előállítása. 100 g o-nitrofenilecetsavat 45 C°-on, másfél 65 órán át reagáltatunk 500 ml tionilkloriddal, majd 2