163909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a prosztaglandinokkal analóg 7-[2- (3-hidroxialkil)-3- hidroxi-1-ciklopentil] -hentánsav-származékok redukcióval való előállítására
9 163909 10 oxi)-oktil]-ciklopentán-karbaldehidnek 25 ml kloroformmal készült oldatát. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot 3 izben forró petroléterrel (fp. 40-60°) extraháljuk. Az egyesített petroléteres kivonatokat lehűtjük, és a kivált trifenilfoszfinoxid eltávolítására leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Petroléterrel (fp. 40-60°) eluálva 8,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Xmax 306 m/u, e23 800 (etanolban): vmax 1700 cm -1, 1610 cm -1 (folyadékhártya). A kiindulási anyagként használt 5-etoxikarbonilpenta-2,4-dienil-trifenilfoszfóniumbromid a következőképpen készül: 34 g trifenilfoszfinnak 300 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben hozzáadunk 30 g 6-brómhexa-2,4-diénsav-etilésztert. 18 óra múlva a benzolt leöntjük a kicsapódott pasztáról, majd dietilétert adunk hozzá, mire a paszta megszilárdul. A szilárd terméket az éterben szétdörzsöljük, és a szuszpenziót szűréssel elválasztva 40 g 5-etoxikarbonil-penta-2,4-dienil-trifenilfoszfóniumbromidot kapunk. Olvadáspontja 139—144°. 1) 3-Hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentán-karbaldehid A g) szakasz szerint készült 2,8 g 2-(3-acetoxioktil)-3-cianociklopentanonnak 100 ml vízmentes dietiléterrel készült oldatához élénk keverés közben 4—8°-on hozzáadjuk 8,5 g diizobutilaluminiumhidridnek 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 0-15°-on keverés közben hozzáadjuk 60 ml 2 n vizes ecetsavhoz. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószereket vákuumban eltávolítva 2,3 g 3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentán-karbaldehidet capunk. Összetétel: a Ci4H260 3 képletre számított: C=69,4%: H=10,8%: talált: C=69,4%: H=10,8. ''max 1710 cm"1 (folyadékhártya). m) 7-[3-Hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-hepta-l,3,5-triénsav-etilészter A k) szakasz szerint készült 5-etoxikarbonil-penta-2,4-dienil-trifenilfoszforánnak 300 ml kloroformmal készült oldatához 3°-on nitrogénatmoszférában hozzáadunk 7,26 g 1. szakasz szerint készült 3-hidroxi-2-(3-hidroxi-oktil)-ciklopentán-karbal derűdet 25 ml kloroformban. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, a kloroformot vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Dietiléterrel eluálva 6,5 g 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-hepta-2,4,6-triénsav-etilésztert kapunk. «; max=1710cm" 1 . Ezt a terméket további tisztítás nélkül kiindulási anyagként használjuk a következő műveletben. n) 7-[3-Hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklo-5 pentil]-heptánsav-etilészter Az m) szakasz szerint készült 4,0 g 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-cikÍopentil]-hepta-2,4,6-triénsavetilésztert feloldjuk 100 ml etanolban, ér katalitiku-10 san hidrogénezzük 5%-os palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten 15 att hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, az etanolt a szűrletből vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. Dietiléterrel eluálva 1,8 g 15 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxioktil)-ciklopentil]-heptánsavetilésztert kapunk, összetétel: a C22H42O4 képletre számított: C=71,3%: H=ll,4%: 20 talált: C=70,9%: H=ll,l%. t>max Gi 720 cm"' (folyadékhártya). Ha 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxi-oktil)-ciklopentil] -heptánsavat kívánunk kapni, akkor 4,8 g 25 7-[3-hidroxi-2-(3-hidroxi-oktü)-ciklopentil]-heptánsav-etilésztert visszafolyatás közben 50-50 ml etanol és 2 n nátriumhidroxid-oldat elegyében forralva hidrolizálunk. Ezután az etanolt csökí.entett nyomáson eltávolítjuk, a reakciókeverékhez vizet 30 adunk, és dietiléterrel extraháljuk. A vizes fázist 1 pH-ig 2 n sósav hozzácsepegtetésével megsavanyítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és így a 35 7-[ 3-hidroxi-2-(3-hidroxi-oktil)-ciklopentil]-heptánsavat sztereoizomerek keverékeként kapjuk. Ezek kovasavgélen vékonyréteges kromatografálással, eluálószerként 6,5 térfogatrész benzol, 1,5 térfogatrész dioxán és 1 térfogatrész jégecet elegyét használva, 40 elválaszthatók. Az adszorbensből megfelelő részeket leemelünk a tartó üveglemezről, és Soxhlet-készülékben dietiléterrel extraháljuk. Az oldószerfronttól távolabb eső rész éteres kivonatát bepárolva 1,4 g 7- [ 3 -hidroxi-2-(3-hidroxi-oktil)-ciklopentil]-heptánsa-43 vat kapunk. Ez az (a) sztereoizomer feltételezhetően az a sztereoizomer, amelyben a hidroxilcsoport relatív konfigurációja a gyűrűben transz a 3-hidroxioktil-oldallánchoz. Az izomer spektroszkópiai tulajdonságai a következők: 50 ^ m ax=1700cm-1 (folyadékhártya). NMR (kb. 10%-os oldat deuterokloroformban): 0,896 (triplett J=4 1/2 c/s, vég-CH3)- 1,38 (szingulett, lánc-CH2 -) 1,4~'2Ő (multiplettek), 2,325 (triplett J = 5 1/2 c/s, -CH2 CO-), 3,58 és 3,855 (multiplet-55 tek), 5,55 (3H = -OH és -COOH). Az oldószerfronthoz közelebb eső rész éteres kivonatát bepárolva 0,8 g keveréket kapunk (b). Ez mindkét lehetséges sztereoizomert (ciszt és transzot) tartalmazza, és további NMR sávja van 60 4,26-nál (multiple«). Az I általános képletű savakat injekcióként általában alkálifémsóik alakjában alkalmazzák. Az alkálifémsó vizes oldatát tartalmazó injekciós készítmény előállítására például 300 mg 7-[3-hidr-65 oxi-2-(3-hidroxi-oktil)-ciklopentil]-heptánsavat felol-5
