163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
11 163864 12 (2' (a-tienil)-acetamido|- cefám -4-karbonsav és a 3-metil-7-|2'- (a-tienil)- acetamido l -A3- cefém-4-karbonsav kristályos keveréke. A kristályos keveréket metilénkloridból frakcionálva átkristályosítjuk, s így 700 mg 3-metilén-7- [2'- (a-tienil )-acetamido)- cefám-4-karbonsavat kapunk fehér kristályos termék alakjában. 13. példa 300 mg 3-etoxitiono-karbonütiometil- 7-fenoxiacetamido-A3 -cefém-4-karbonsav- nátrium sót 5,5 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml víz, 1,5 ml hangyasav és 1,5 ml dimetilformamid keverékében feloldunk, az oldathoz 700 mg cinkport adunk és a redukciós keveréket 18 órán át szobahó'mérsékleten keverjük. Ezután a cinket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A koncentrátumot etilacetát-víz keverékében oldjuk, 2,5 pH-értékre megsavanyítjuk, az etilacetátos fázist elkülönítjük és 5%-os sósav-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A szárított etilacetátos fázist szárazra pároljuk. A maradék NMR-spektruma szerint a termék fó'tömege 3-metilén-7- fenoxiacetamino-cefám-4- karbonsav, amely némi nem reagált kiindulási anyagot tartalmaz. 14. példa 500 mg 3-benzoiltíometil- 7-|2'- (a-tienil)- acetamido ]A3 - cefém-4-karbonsav- nátriumsót 5,5 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml víz, 1,5 ml hangyasav és 1,5 ml dimetilformamid keverékében feloldunk, az oldathoz 5 g cínkport adunk és a reakciókeveréket 6 órán át 50 C-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük és ;< szűrletet vákuumban bepárolva a tetrahidrofurán! eltávolítjuk.A maradékot etilacetát és víz keverékében oldjuk, J pH-ertekét savval 2.5-re beállítjuk és az etilacetátos fázist elkülönítjük. Az etilacetátos fázist 5%-os sósavval és vízzr' mossuk, majd szárítjuk. kis térfogatra bepároljuk és 3 térfogatrész éterrel hígítjuk. A redukált termek, a 3-metileii 7-|2'- (a-tienil)-acetamido| -cefám-4-karbonsav fehér kristályok alakjában válik ki. 15. példa 8.2 g 3-amidinotiometil-7- |2'- (a- tienil)- acetamido] -A3 -cefém-4 -karbonsav- belső sót 60 ml tetrahidrofurán 20 ml dimetilformamid. 20 ml hangyasav és 25 ml víz keverékében feloldunk és az oldathoz 13 g cinkport adva. a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keverékből a cinket kiszűrjük és tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosóoldószert egyesítjük és az alacsony forráspontú oldószer eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és etilacetát keverékében oldjuk és a szerves fázist elkülönítjük. Az etilacetátos fázist 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szárított etilacetátos oldatot vákuumban kis térfogatra bepároljuk, s 4 g 3-metilén-7- [2- (a-tienil)-acetamido|- cefám-4-karbonsavat kapunk. 16. példa 5 g 3-benzoiltiometil-7- [2'- (a-tienil)- acetamido]- A3 cefém-4- karbonsav-nátriumsót 55 ml tetrahidrofurán. 15 ml dimetilformamid, 15 ml hangyasav és 15 ml víz keverékében oldunk. Az oldathoz 7 g cinkport adunk és a keveréket 12 órán át,'szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük és a kiszűrt cinket tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosóoldószert egyesítjük és az alacsony forráspontú oldószer eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. A koncentrátumot etilacetát-víz keverékében oldjuk és az etilacetátos fázist elkülönítjük, majd 5%-os sósavval és vízzel mossuk, s magnéziumszulfáton szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban 20 ml térfogatra bepároljuk, s így 1,2 g 3-metilén-7- [2'- (a-tienil)- acetamido ]-cefám-4-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja kb. 1 78 C°. A termék alábbi fizikai állandói a jelzett szerkezetet igazolják. Az NMR- spektrum (CDCl,-DMSO-d„-bant jelei a tau értékeknél: 6,52 (2d, 2H C, H;), 6,20 (s. 2H. oldalláncú CH2 ), 4,98 (s, 1H, C, H), 4_ ,77 (s. 2H. C, CH, ). 4.70-4,32 (m, 2H, C„ H és C H), 3.10-2.8 (m, 3H, aromás H). és 1,72 (d. 1H, amid NH). Az infravörös abszorpciós spektrum az alábbi jellemző sávokat mutatja (nujol) mikronban: 2.95 (amid NH). 5,7 (0-l(i laktám-karbonil), 5,75 (karboxil-karbonü). 6,1 és 6,6 (amidkar bonil). A 66%<-os vizes dimetilformamid oldatban végzett elektrometrikus titrálás 4.4 pKa-értékkel rendelkező titrálható csoport jelenlétét mutatja ki. A fenti títrálási adatból kapott molekulasúly 335 (az 1 b elméleti 338). A C, 4 H,,N 2 0,S összetételre vonatkozó anüízis eredményei: Számított: C = 49,71; H =4,17;N = 8,28%; Talált. C 49,58; H = 4,36; N = 8,25%. >f Az etilacetátos koncentrátumból a reakcióterméket kiszűrve, a szűrlet az NMR spektrum és vékonvrétegkromatogram szerint még 3-metilén -7-[2'- (a-tienil)-acetamido|cefám- 4-karbonsavat és izomer 3-meü!-7- |2- ta-tiemU-acetamido|- A3- cefém-4-karbonsavat tartalmaz. I 7. példa 500 mg 3-benzoiltiometil-7- |2' (a-tienil)- acetamido|ÍP A3 - cefém-4- karbonsav-nátriumsót 5,5 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml víz, 1,5 ml hangyasav és 2 csepp dimetilformamid keverékében oldunk, az oldathoz 1 g cinkport adunk és a keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárol,t juk. A maradékot vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szárított extraktumot szárazra párolva kapjuk a redukált terméket amorf maradék alakjában. Ezt metilénkloriddal szuszpendáljuk, s így 222 mg kristályos 3-metilén-7- [2'-40 (a-tienil)- acetamido |- cefám-4-karbonsavat kapunk 18. példa <r lg 3-amidinometil-7- |2 - (a-tienil)-acetamido|- A 3 - ce-4- fém-4-karbonsavat 5.5 ml tetrahidrofurán. 1.5 ml víz. 1.5 ml dimetilformamid és 1.5 ml hangyasav keverékében oldunk. Az oldatot 0-5 C hőmérsékletre lehűtjük és 1.4 g cinkport adva hozzá. 24 órán at keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A koncentrá.,(! tumhoz vizet adunk és ctüacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szárított extraktumot vákuumban bepároljuk, s így a 3-metilén-7- |2'- (a-tienil-acetamido-cefám-4-karbonsav és a 3-metil-7- |2'-(a -tienil(-acetamido |-A3-cefém-4- karbonsav kb. 4:1 arányú keverékét kapjuk 19. példa 11 g (31 mmól) 3-etoxitiono-karboniltiometil- 7-amino-A3 -cetem- 4-karbonsav- nátriumsót 40 ml etanolt tartalmazó 260 ml 5%-os nátnumhidrokarbonát-oldatban. 66 g Raneynikkel katalizátor jelenlétében. 3 atm nyomású hidrogénnel, szobahőmérsékleten. 12 órán át hidrogénezünk. Ezt követően a reakciókeverékből a katalizátort kiszűrjük, a szürletet jeges ob fürdőben lehűtjük és pH-értékét tömény sósavval 3,5-re beállítjuk. A nem reagált kiindulási anyagból álló (kb. 2,2g) csapadékot kiszűrjük és a szűrletet vákuumban kis térfogatra 6
