163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
13 163864 14 bepároljuk. A kivált nyers reakcióterméket kiszűrjük és vízből kristályosítjuk. 4,5 g (85%-os hozam) tiszta 3-metilén-7-aminocefám- 4-karbonsavat kapunk. A termék NMR-spektruma DMSO-d„-ban az alábbi tau értékeknél a következő jeleket mutatja: 6,49 (g, 2H, C2H 2 ). 5,46 (d, 1H, C6 H), 5.07 (s. 1H. C.H). 4.80 széles s, 3H, C,CH, ésC,H) és 4,13 (széles s. amelyet D2 0 kimos). A tömegspektrum 214 m/e-nél mutat csúcsot, ami megfelel a 214.2 molekulasúlyú C„H, „ N,0),S összetételnek. Az infravörös spektrum jellemző sávjai: 5.65 (0-laktám) és 6.1 (karboxilát) mikronnál vannak. A C„H, „N2 0,S összetételre vonatkozó analízis: Számított: C =44.85; H=4.70; N = 13.08%: Talált: C=45,12; H=4.73: NM3.1 l'/f. 20. példa 5 g 3-benzoiltiometil- 7-(a-tienil)-acctamido- A'-cefém-4-karbonsav-nátnumsót 50 ml dimetilacetamidban csaknem teljesen feloldunk és az oldathoz keverés közben 2.9 g benzilbromidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nagy térfogatú víz-etilacetát keveréket adunk hozzá. Az etilacetátos fázist elkülönítjük és 5%-os sósavval és vízzel mossuk. A mosott etilacetátos fázist szárítjuk és vákuumban kisebb térfogatra bepároljuk. A bepárolt maradékot lehűtve 4.5 g 3-bcnzoiltiometil- 7-[2'-(atienil)-acetamido)- J - cefém- 4-karbonsav-benzilészter lassan kikristályosodik. U.p.: 150-151 ('". A C2 „ H2 ,N„0 5 S, összetételre vonatkozó analízis: Számított: 059.56; H=4.28; N=4.96'/í•; Talált: OS9.53; H=4.57: N=5,12%: 21. példa 1 g 3-benzoiltiometil- 7-|2'-(a-tienil)-acetamidoJ- AJ cefém-4-karbonsav- benzilésztert 6 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml dimetilformamid, 1,5 ml víz és 1.5 ml hangyasav keverékében oldunk és az oldathoz 1.4 g emkport adunk. A redukciós keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a cinket kiszűrjük és a szűrletet vákuumban végzett bepárlással koncentráljuk. A koncentrátumot víz-etilacetát keverékével hígítjuk, az etilacetátos fázist elkülönítjük 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd magneziumszulfáton szárítjuk. A szárított etilacetátos oldatot szárazra pároljuk és a maradékot benzol-éter keverékéből kristályosítjuk. A 800 mg kristályos termék az NMR-spektrum alapján a 3-metil- 7-|2'(a-tienil)-acetamidoJ-A'-ceféni- 4-karhonsav-bcnzilészter és a 3-metilén- 7-|2'-(en-tienil )-acetamido|-eetam- 4-karbonsavbenzilészter 3:2 arányú keveréke Az NMR- spektrum (CDfl ,-ban) az alábbi tau értékeknél a következő jeleket mutatja: 7.86 (s. 0, metil) 6.68 (2d.2H,C\ hidrogén) 6,15 (s, 2H, oldalláncú metilén) 5.03 (d. lH.Ct - hidrogén) 4.82-4,57 (m, C, - hidrogén. C, metilén és észter -CH2 ) 4.21 (g. 1H, ('_ - hidrogén) 3,15-2,56 (m, aromás hidrogén) 22. példa 570 mg 3-benzoiltiometil- 7-|2'-(a-tienil)- acetamido| Aa cefém- 4-karbonsav- nátriumsót 10 ml tetrahidroturan. 10 ml víz és 10 ml dimetilformamid keverékében oldunk és az oldathoz krómíID-kloridot adunk (5 g krómílll(-kloridból készítve, CO, atmoszférában ) és a reakciókeveréket 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk és a maradékot etüacetátban oldjuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk és szárítjuk. A szárított etilacetátos fázist bepároljuk. Az így kapott reakciótermék legnagyobb része 3-metilén- 7-|2'-(a-tienil)-acetamido|-cefám- 4-karbonsav. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat kimutatja még a kiindulási anyag, valamint kisebb mennyiségű 3-metil- 7-|2'(a-tienil )-acetamido]-A3 -cefém- 4-karbonsav jelenlétét is. 23. példa -' 2 g 3-amidinotiometil- 7-[2'-(c«-tienil)-acetamido] A3 -cefém- 4-karbonsavat 8 ml dimetilformamid es 3 ml etanol keverékében oldunk. Az oldathoz 1 g finomra vágott aluminiumfóliát és 60 mg higanyUD-kloridot adunk. A reakciókeveréket 1.5 órán át 50 C° hőmérsékletű vízfürdőn keverjük. 10 Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és víz-etilacetát keverékébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, 5%-os sósavval és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A szárított szerves fázist szárazra pároljuk, s így 100 mg kristályos terméket kapunk, ami az NMR-spektrum alapján főtömegében 3-metilén- 7- [2'-(a-tienü>acetamido]-cefám-4-karbonav. 24. példa 700 mg 3-metilén- 7-[2'-(a-tienil)-acetamido]-cefám-4-karbonsav-nátnumsót 7 ml dimetilacetamidban oldunk és az oldathoz 600 mg anizilbromidot adunk. A reakciókeveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékot kiszűrjük és etilacetátból kristályosítjuk. Ily módon kb. 114 C" olvadásponttal kapjuk a 3-metilén-7-| 2'-(a-tienil )-aeetamido |-cefám- 4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert. A C2 ,11,, N2 0,S; összetételre vonatkozó elemanalízis eredménye: Számított: C=57.64;H=4,84; N=6,11%; Talált: 057.76; H=4,94; N=6.02%. Az NMR-spektrum (CDCI,-ban) az alábbi tau értékeknél a következő jeleket mutatja: 6.65(2d,2H,C, -H) 4.20 (s, 5H, észter OCH a és oldalláncú CH 2 ) 4.90-4,8 (m, 5H, C„ H, C, metilén és észter CH2 ) 4.66 (d, 1H, („ -Hí 4.27 (g. 1H, C, -H)es 3.3-2.66 (m, 8 - H, amid NH és aromás hidrogén). . 25. példa 677 mg 3-metilén- 7-(2'-(oi-tienil -acetamido]-cefám-4-karbonsavat 30 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-értékét 1 n nátnumhidroxid-oldattal 5,5-re beállítva, a vegyület nátriumsóját képezzük. A sóoldatot szűrjük és 4íi vákuumban szárazra párolva, a száraz, szilárd nátriumsót kapjuk. Ezt a sót 20 ml dimetilacetamidban odljuk és az oldathoz keverés közben 475 mg p-nitrobenzil-bromidot adunk. A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleu'ii keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etiiacer, tatban oldjuk és az oldatot 5%-os nátriumhidrokarbonáttal. Jl majd vízzel mossuk, az oldatot szárítjuk és kis térfogatra bepároljuk. 300 mg 3-metilén- 7-|2'- (a-tieníl)-acetamido|cefám- 4-karbonsv-p-nitrobenzilészter kristályosodik ki. O.p kb. 157 C. A termék NMR-spektruma az alábbi tau értékeknél a 5F> következő jeleket mutatja: 6.46 (2d, 2H, C,H2 ) 6,21 (s, 2H, oldalláncú CH2 ) 4,71 (s, 1H, C„H) 4,63 (s, 2H, C,CH.) 4,55 (s, 2H,észter-CH2 ) b( 4,7-4,39 (m,2H.C„H és C 7 H) 3,1.-1.6 (m, 7H, aromás H) 0,82 (d. 1H, amid NH). Az infravörös spektrum (nujóiban) a7 alábbi jellemző sávokat mutatja hullámhossz mikronban): 5; 5,70 (p-laktám-karbonil) 5,75 (észter-karbonil) 6,0 és 6,5 (amid-karbonil). 7
