163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
5 163864 6 etanolt és dimetilformamidot tartalmaz. Ha cinket vagy valamely fémpárt alkalmazunk, úgy a megfelelő oldószerrendszer víz, vízzel elegyedő adalékos oldószer, így tetrahidrofurán, dimetilformamid és valamely sav, így hangyasav keveréke. A találmány szerinti eljárásban a legelőnyösebb kémiai redukálószer a cink. amelyet sav jelenlétében alkalmazunk. A cinkkel kombinálható savak a híg vizes ásványi savak, (gy a kb. 0,5-5%-os sósav és kénsav, vagy azok a karbonsavak, amelyek pKa-értéke 4 alatt van, ilyenek például a hangyasav és a klórozott ecetsavak, így a mono-, di- és triklórecetsav. A legelőnyösebben a hangyasav használható. Mint már említettük, a kémiai redukciót dimetilformamid vagy dimetilacetamid jelenlétében hajtjuk végre. A dimetilformamid vagy dimetilacetamid mennyisége nem kritikus, feltéve, hogy legalább katalitikus mennyiségben van jelen, vagyis az alkalmazott redukálószernek legalább 1 súly % mennyiségében. Előnyös azonban a dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot nagyobb mennyiségben alkalmazni, hogy bizonyos esetekben a kiindulási anyag oldódását elősegítsük. A kémiai redukáló'szert előnyösen feleslegben alkalmazzuk, így például a legelőnyösebb redukálószert, a cinket 1 g 3-szubsztituált metilcefalosporinra kb. 2-10 g atom mennyiségben használjuk. Hasonlóképpen előnyösen feleslegben alkalmazzuk a redukálószerrel együtt használt savat is. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint a (III) általános képletű 3-szubsztituált metil-cefalosporint, például 300 mg 3-etoxitionokarbonil- tiometil- 7-fenoxiacetamido- A3- cefém- 4-karbonsaval (0,6 mmól) 5,5 ml tetrahidrofurán, 1,5 ml víz. 1,5 ml hangyasav es 1,5 ml dimetilformamid keverékében oldunk és az oldathoz 700 mg cinkport adunk. A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük és így kapjuk a 3-metilén- 7- fenoxiacetamidocefám- 4-karbonsav főterméket. A reduktív átrendeződéses reakciói végezhetjük a 3-szubsztituált metil-cefalosporinnal mint szabad savval, vagy ennek valamely sójával vagy észterével. Ha azonban a karbonsav védőcsoportja sav hatására bomló észter vagy anhidrid és a legelőnyösebb redukálószer a cink hangyasav mellett van jelen, a labilis észtert a sav megbonthatja és így az (I) általános képletű 3-metilén-cefámot eredményezi szabad sav formájában. Ha a (III) általános képletben az R, karbonsav védőcsoportot, így benzil-, benzhidril- vagy p-metoxibenzilcsoportot jelent és a hidrogénezést Raney nikkellel végezzük, úgy az észtercsoport a redukálás során lényegileg változatlan marad. Hasonló eredményre jutunk, ha a cinket hangyasav jelenlétében alkalmazzuk. Ha azonban palládiumot vagy hordozóra felvitt palládiumot használunk mint hidrogénező katalizátort, benzil- szubsztituált benzil- vagy benzhidrilészter esetében, úgy az észtercsoport hidrogenolizisen mehet keresztül, főképpen akkor, ha a redukciót magasabb hőmérsékleten végezzük. így tehát, ha valamely (I) általános képletű 3-metiléncefám-4-karbonsav-észtert akarjuk előállítani, ahol R, olyan karbonsav-védőcsoport, amely a redukció körülményei mellett könnyen bomlik, úgy először a nem védett 3-metiléncefám- 4-karbonsavat állítjuk elő. A redukciót követően a 3-metilén- cefám- 4-karbonsav redukált terméket elkülöníthetjük és a karboxü-csoportot ezután a megfelelő észtercsoporttal, észterezéssel megvédjük, vagy ecetsavval és propionsawal a vegyes anhidridjét állítjuk elő a jól ismert módszerek szerint. így például a 3-etoxitiono-karboniltk>metil- 7-amino-A3- cefém- 4-karbonsavat, - amelyet a 7-aminocefalosporánsav (7 ACA) ésetilxantát reakciójával állítottunk elő Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, s így 3-metilén- 7-aminocefám- 4-karbonsavat kapunk. A cefám-savat ezután az ismert eljárások szerint acilezzük és észterezzük, s így az (I) általános képletű észterekhez jutunk. Az (I) általános képletnek megfelelő 3-metilén- 7-acilamido- cefám- 4-karbonsavak, ezek sói és észterei fenti előállítása során általában az izomer 3-metil- 7-acilamido- A3-cefém-4-karbonsavak, ezek sói vagy észterei is képződnek és bizonyos esetekben a megfelelő 3-metil- A2 -cefém- izomérek jelenlétét is kimutattuk. A redukált termék, amely a 3-metilén- cefám- és 3-metil-A'- és A2 -cefém- savak, -észterek vagy -sók keveréke, a megfelelő adszorbensen kromatográfiásan szétválasztható és az egyes redukált izomer termékekre bontható. A szétválasztáshoz kromatográfiás adszorbensekként szüikagél, alumíniumoxid és hasonlók alkalmazhatók. A redukált keverék az J egyes izomerekre frakcionált kristályosítással vagy preparatív úton vékonyrétegkromatográfiával is szétválasztható a jól ismert módszerek szerint. Maguk a 3-metilén- cefalosporinok viszonylag csekély antimikrobiális aktivitással rendelkeznek, de a nagyaktivitású 1 Q dezaceíoxicefalosporinok előállításánál értékes közbülső termékek. így például, ha a 3-etoxitiono-karboniltiometil- 7-(2'-amino- 2'-fenilacetamido)-A3 - cefém- 4-karbonsavat Raney-nikkel jelenlétében hidrogénezzük, a reduktív átrendeződés a 3-metilén- 7-(2'-ámino- 2'-fenilacetamido)- cefám- 4-karbon-15 savat eredményezi. Ezután a 3-exometilén- cefám redukált terméket a későbbiekben ismertetendő eljárással izomerizáljuk és így kapjuk a 3-metil- 7-(2'-amino- 2'-fenilacetamido)A3 -cefém- 4-karbonsav (cefalexin) dezacetoxicefalosporin antibiotikumot. 2Q A találmány szerinti eljárás egy kiviteli módja tehát magába foglalja a 3-metilén- cefalosporionoknak az izomerizálását, ami a 3-metil- 7-acilamido- A3 -cefém- 4-karbonsavakat eredményezi. A konverzió - amelyet a ,,B' reakcíóvázlat szemléltet, s ahol R és R, jelentése a már ismertetett - oly módon megy végbe, hogy az exo-helyzetű kettőskötés endo?l helyzetbe kerül és így a 3-metilén-cefám- vegyületből-A 3 -cefém-vegyület képződik. Az izomerizálást úgy végezzük, hogy a 3-szubsztituált metiicefalosporin-sav vagy -észter reduktív átrendezésével kapott 3-metilén- cefám-savat vagy -észtert nagy dielektromos ,,p állandójú aprotikus oldószerrel és valamely erősen bázisos tercier szerves aminnal kezeljük. Az izomerizációhoz alkalmazható nagy dielektromos állandóval rendelkező aprotikus oldószerek például a dimetilszulfoxid, dimetilacetamid, dimetilformamid és hasonlók. A találmány szerinti eljárásban legelőnyösebben a dimetilacetamid használható. 3b Azok a tercier szerves aminők, amelyek az izomerizáláshoz az aprotikus oldószerrel kombinálva alkalmazhatók, kb. 9,5 vagy ennél nagyobb pK' a értékkel rendelkeznek. Ilyenek az 110 szénatomos alkilgyököket tartalmazó tercier alkilaminok, pL a trimetilamin, trietilamin, tri-n-propilamin, metildietilamin, tri-n-butilamin, tri-n-oktilamin, tri-n-decilamin és hasonlók. A legelőnyösebb a trietilamin hasznalata. Az amint a 3-metilén-cefám-vegyület mennyiségére előnyösen feleslegben alkalmazzuk, bár kisebb mennyiségű amin is megfelelő izomerizációt biztosít. 46 Az izomerizáció sok esetben kielégítően Végbemegy, ha az amint katalitikus, vagyis néhány csepp mennyiségben alkalmazzuk. Az izomerizációt szobahőmérsékleten végezzük és az 20-35 C°-on gyorsan végbemegy. Az izomerizálási keveréket azonban általában kb. 12 órán át keverjük szobahőmérsékléten, hogy az exo-helyzetű kettőskötés izomerizációja az endo-helyzetbe tökéletesen végbemenjen. A találmány szerinti eljárással az izomerizációt például a következőképpen végezzük: 100 mg 3-metilén -7- |2' -(a-tieniD-acetamido]- cefám-4-karbonsavat kb. 15 csepp trietilt/ amint tartalmazó 5 ml dimetilacetamidban feloldunk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket víz-etilacetát keverékébe öntjük és a kverék pH-értékét sósavval 2-re állítjuk be. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, savval mossuk és szárazra pároljuk. 70%-os hozammal kapjuk a 3-metil-7- [2'- (a-tienil)- acet"^ amido]-A3 -cefém-4-karbonsavat. A találmány szerinti eljárás tehát dezacetoxicefalosporinsavaknak vagy -észtereknek cefalosporán-savakból vagy -észterekből történő előállítását lehetővé teszi. Amint azt már említettük, a (III) általános képletű 3-szubsztituált metil-ce-QC, falosporin redukciója sok esetben a 3-metilén -cefám- és -A3 -cefém -vegyületek izomérkeverékét eredményezi. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módja szerint az 3
