163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
7 163864 8 izomerek keverékét ismert kromatográfiás vagy kristályosításos eljárásokkal választjuk szét az egyes izomerekre. A 3-metilén-cefám- izomért a már említettek szerint a kívánt A3 - cefém atnibiotikummá izomerizálhatjuk. Hasonlóképpen a 3-exo- és 3-endo-izoméreket tartalmazó redukált keverékterméket is izomerizálhatjuk, s így az előállí- c. tani kívánt A3 -cefém antibiotikumot állíthatjuk elő, amely általában frakcionált kristályosítással izolálható. Az utóbbi efjáiás az előbbinél előnyösebb, mivel az időigényes elválasztás, amit a kromatografálás vagy a frakcionált kristályosítás jelent, a közbülső lépésben elkerülhető. A találmány szerinti eljárással állítható elő az új. (IV) K-általános képletű vegyületcsoport is -ahol R, o hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkilgyököt, 4-nitro-benzil-, 4-metoxibenzil-, benzil-, benzhidril-, 2,2,2-triklóretil-, ^ i trimetilszililcsoportot, vagy valamely gyógyászatilag elviselhető kationt jelent. Az „1-4 szénatomos alkilgyök" metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butügyököt jelent. A „gyógyászatilag elviselhető kation" alatt a már említett kationok értendők. -'I A (IV) általános képletű vegyületek például a következők lehetnek: 3-metilén- 7-aminocefám-4-karbonsav, 3-metilén-7-aminocefám-4-karbonsav- nátriumsó, 3-metilén-7-amincefám-4- karbonsav- káliumsó. 3-metilén-7-aminocefám-4-karbonsav-metilészter, 3-met ilén-7-aminocefám-4-kar bonsav- terc-butilészter, 3-metilén- 7-aminocefám-4- karbonsav- 4-nitrobenzilészter, 3-metilén- 7-aminocefám-4-karbonsav- trimetilszililészter, és 3-metilén- 7-aminocefám-4- karbonsav-4-metoxibenzilészter. A (IV) általános képletű vegyületek értékes közbülső ií vegyületek a dezacetoxicefalosporin antibiotikumok, pl. a cefalexin előállítása során. A vegyületeket a találmány szerinti, már említett reduktív átrendezéses módszerrel állítjuk elő. A vegyületek izomerizálva a 3-metil-7- amino A3 -cefém- 4-karbonsavakat és-észtereket szolgáltatják. A találmány szerint az izomerizációt a gyakorlatban úgy végezzük, hogy valamely 3-metilén-7- aminocefám-4 karbonsavat vagy -észtert valamely tercier amin, előnyösen trietilamin jelenlétében aprotikus oldószerrel kezeljük, az exo-helyzetű kettőkötést endo-helyzetűvé izomerizáljuk, s így kapjuk a 3-metil- 7-amino A3 -cefém- 4-karbonsavat vagy -észtert 4^ (7-ADCA mag). A (IV) általános képletű vegyületek közül a 7-aminodezacetoxi-cefalosporánsav mag készítésére különösen alkalmas a 3-metilén-7-amino- cefám-4-karbonsav- trimetilszililészter (R, „ = trimetilszilil). A találmány szerint a 3-metilén 7-ami nocefám-4-karbonsav acetonitrillel készített szuszpenziójaho? ~*& keverés közben trimetüszüüező szert, jgy N-(trimetilszilil)acetamidot vagy bisz-trimetilszilil-acetamidot adunk és gy a karbonsav trimetilszUilészterét képezzük. Ezt követően valamely tercier szerves amint, így tnetilamint adunk az elegyhez, s az exo-helyzetű kettőskötést endo-helyzetűvé izomerizál- ^,Q juk, s oldatban kapjuk a 7-ADCA-trimetilszililésztert. Az oldatot vízzel hígítjuk. pH-értékét kb. 3.5-re beállftiuk. a 7-ADCA- trimetilszililészter hidrolizál és a 7-ADCA kristályos csapadék alakjában válik ki. A terméket kiszűrjük, majd a kívánt acilcsoporttal, pl. az , ^ aminocsoportján védett fenilglicinnel acilezzük, s így a cefalexin antibiotikumot állítjuk elő. Az acilezési műveletet az in situ előállított 7-ADCA-trimetilszililészteren is elvégezhetjük és így a cefalexin trimetilszUUészterét állítjuk elő. A cefalexin-észter vizes hidrolízise cefalexint eredményez. A 7-ADCA-nak valamely aminocso- 6( portján védett fenilglicinnel, pl. N-(t-BOC)- fenilglicinnel történő acilezését a jól ismert acilezési eljárások szerint végezhetjük. A 7-ADCA- trimetilszifilészterének és a cefalexínnek a hidrolízisét ugyancsak az ismert eljárás szerint végezzük. DÍ; A találmány szerinti eljárás kiviteli módját az alábbi példák közelebbről szemléltetik. /. példa 1 g 3-amidinotiometil- 7-(2'-fenoxiacetamido)- A3 - cefém -4-karbonsav-belső sót 100 ml 50 tf.%-os vizes etanolban oldunk és az oldatot 6 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében 18 órán át szobahőmérsékleten, 3 atm nyomású hidrogéngázban hidrogénezzük. A hidrogénezést Parr-féle kisnyomású hidrogénező berendezésben végezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből az etanolt vákuumban kidesztilláljuk. A vizes koncentrátumhoz etilacetátot adunk, és az elegy pH-értékét savval 2,5-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. Lehűtéskor az etilacetátos koncentrátumból fehér kristályos termék alakjában kiválik a 3- metilén- 7-(2-fenoxiacetamido)cefám-4-kar bonsav. A C, 6 H 16 N 3 0 5 S összetétel alapján végzett analízis eredménye: Számított: C = 55,17; H =4,63; N = 8,04%; Talált: C = 55,38; H = 4,86; N 8,09%. Az NMR- spektrum dimetilszulfoxid -d„-ban az adott tau értékeken a következő jeleket mutatja: 6,50 (s, 2H, C, H2 ), 5,40 (s, 2H, oldalláncú CH 2 ), 4,90 (s, 1H, C4 H), 4,72-4,42 (m, 4H, C,, C 2 és C„ H és C, H és C, H), 3,20-2,60 (m, 5H, aromás H) és 0,92 (d, 1H, amid NH). 2. példa 1 g 3-amidinotiometil- 7(2'fenilacetamido) -A3 - cefém-4-karbonsavat 10U ml SU tt.%-os vizes etanolban oldunk és az oldatot 6 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében, 12 órán át, szobahőmérsékleten 3 atm nyomású hidrogéngázatmoszférában hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A vizes koncentrátumot etilacetáttal szuszpendáljuk és pH-értékét 1 n sósavval 2,5-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és magnéziumszuifáton szarujuk. A száraz etilacetátos fázist vákuumban kis térfogatra bepároljuk, és lehűtjük. A 3 -metilén-7- (fenilacetamido)-cefám- 4-karbonsav fehér kristályok alakjában válik ki. A C, 6 H, ,11,0,5 képletre vonatkozó analízis eredménye: Számított: C = 57.82; H = 4.85; N 8,43%: Talált: C = 57,84; H = 5.04; N 8,31%, 3. példa 1 g 3-amidinotiometil -7- \T -(a-tienil)- acetamido]A3 -cefém-4-karbonsavat 100 ml 50 tf.%-os vizes etanolban oldunk és az oldatot 6 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében 12 órán át, szobahőmérsékleten. 3 atm nyomású hidrogéngázatmoszférában hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrletet és a katalizátor mosóvizét egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 25 ml vízben oldjuk és 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-értékét 1 n sósavval 2,5-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Az amorf maradékot metiléndikloridból kristályosítva kapjuk a 3-metilén -7-(2'- (a- tienii)-acetamido|cefám-4-karbonsavat fehér kristályok alakjában. Az NMR- spektrum dimetilszulfoxid-d„-ban az adott tau értékeken a következő jeleket mutatja: 6,49 (2d, 2H, C,, H2 ), 6,24 (s, 2H, oldalláncú CH 2 ), 4.90 (s, 1H, C,H), 4,72 (s, 2H, C, CH,),4.80^,46 (m. 2H. C„ H és C, H, átfedő C, CH2 ), 3,11-2.60 (m. 3H, aromás H) és 0.98 (d, lH.amidNH). 4. példa 1 g 3-etoxitiono- karboniltiometil-7- |2'- (a-tienilHicetamido|- A3 - cefém-4- karbonsav-nátriumsót 100 ml 50 tf.%-os 4
