163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
3 163864 4 3-metilén -7-(2'-fenoxi-2',2'-dimetilacetamido)-cefám- 4-karbonsav 3-metilén- 7-(2'-fenü-2'-hidroxiacetamido)-cefám- 4-karbonsav 3-metilén -7-(2'-fenoxiacetamido)- cefám- 4-karbonsav- p-nit-ro-benzilészter 3-metilén -7-propionamidocefám- 4-karbonsav 3-metilén -7-izovaleramidocefám- 4-karbonsav 3-metilén -7-n-butiramidocefám- 4-karbonsav 3-metilén -7-benzoilcefám- 4-karbonsav 3-metilén -7-aminocefám- 4-karbonsav-p-nitro-benzilészter 3-metilén -7-aminocefám- 4-karbonsav-p-metoxi- benzilészter 3-metilén -7-|2'-(4- metoxifenil)- acetamido)- cefám-4-karbonsav 3-metilén -7-(2'-fenoxi-2'-etilacetamido)- cefám- 4-karbonsav 3-metilén- 7-aminocefám- 4-karbonsav-2,2,2-triklóretilészter 3-metilén- 7-(5'-hidroxivaleramido)- cefám-4-karbonsav 3-metilén -7-aminocefám- 4-karbonsav-terc-butilészter 3-metilén -7-aminocefám- 4-karbonsav-fenacilészter 3-metilén -7-formamidocefám- 4-karbonsav 3-metilén-7- |2'-(a-tienil)-acetamidol- cefám-4-karbonsav-benzilészter A találmány szerint előállított 3-metilén -cefám- 4-karbonsavak általában jól kristályosodó vegyületek és a megfelelő' 3-metil-A3 -cefém- 4-karbonsavakkal (dezacetoxicefalosporánsav) összehasonlítva jobb vízoldhatósággal rendelkeznek. A 3-metil- A3 -cefém- 4-karbonsavakkal ellentétben a 3-metiléncefám- «zármazékok az ultraibolya spektrum 260 nm tartományában abszorpciót nem mutatnak, de a 3-metil- A3 -cefém-vegy lilétekhez hasonlóan a 0-laktám-karbonil karakterisztikus abszorpciójával a spektrum infravörös tartományában, kb. 1790 cnr1 -nél rendelkeznek. A 3-metilén- cefám-származékok NMR-spektrumai allil-típusú hidrogénre utalnak a 4-es C-atomon és két vinil-hidrogén kapcsolódására a 3-as C-atomon, ami a találmány szerinti 3-metilén-cefám -4-karbonsavak szerkezetét igazolja. A találmány szerinti új 3-metilén-cefalosporin- származékokat oly módon állítjuk elő, hogy a 7-amino- vagy 7-acilamido- A3 -cefém- 4-karbonsavakat vagy ezek észtereit, amelyekben a cefám mag 3-helyzetében a -CH2 -S-R 2 csoporttal -ahol R2 benzoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxitiono-karbonil- vagy amidinocsoport - helyettesítve van, redukáló körülményeknek vetjük alá. Az (I) általános képletű 3-metilén-cefalosporin-származékok fenti kiindulási vegyületét a (III) általános képletű 3-szubsztituált metilcefalosporin szemlélteti, ahol R, R,, és R2 jelentése a fent megadott. A (III) általános képletű vegyületeket a cefalosporin antibiotikumok előállításánál szokásos módon állítjuk elő. Előállításuk általában valamely cefalosporánsav és a H-S-R, nukleofil-vegyület nukleofil átrendeződéses reakciójával történik. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése alkoxitionokarbonü-csoport, a 3 446 803 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. Ha R2 jelentése amidino-csoport, akkor az ezeknek megfelelő 7-acilaminocefalosporin-izotiouronium-sókat a 3 278 531 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. A (III) általános képletnek megfelelő többi vegyület tulajdonságai és előállítási módjai a 3 261 832, 3 239 516 és 3 243 435 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint történik. A (III) általános képletű 3-szubsztituált metilcefalosporin-származékok például a következők: 3-amidinometil- 7-(2'-fenoxiacetamido)-A3 -cefém- 4-karbonsav, belső só, 3-amidinotiometil- 7-(2'-fenilacetamido)-A3 -cefém-4-karbonsav, belső só, 3-metiltiometil-7- [2'-(a- tienil)-acetamido]-A3 -cefém- 4-karbonsav, 3-metiltiometil-7- acetamido-A3 -cefém- 4-karbonsav, 3-amidinotiometil-7- (D-2'-hidroxi- 2'-fenilacetamido)-AJ -cefém- 4-karbonsav, belső só, 3-benzoiltiometil- 7-kaprilamido- A3 -cefém-4-karbonsav-benzilészter 3-amidinotiometil- 7-(2'-(a-tienil)- 2'-aminoacetamido)-A3 cefém-4-karbonsav, belső só, 3-benzoiltiometil- 7-(2'-fenoxiacetamido)-A3 -cefém- 4-karbonsav-terc-butilészter, 3-benzoiltiometil- 7-amino- A3 -cefém- 4-karbonsav. 3-izopropoxitiono-karboniltiometil- 7-{2'-(a-tieml)-acetami-5 do (-A3 - cefém- 4-karbonsav, 3-etoxitiono- karbonütiometil- 7-propionamido- A3 -cefém-4-karbonsav-genacilészter, 3-metiltiono- karbonütiometil- 7-amino-A3 -cefém- 4-karbonsav, ^Q 3-etoxitiono- karbonütiometil- 7-|2'-(a-ticnil)-acctoamido]A3 - cefém- 4-karbonsav. A találmány szerint az (I) általános képletű 3-metilén-cefalosporin- származékokat oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet redukáló körülmények között, így katalitikusan, vagy kémiai redukáló körül-15 menyek között hidrogénezzük. A reduktív átrendeződéses reakciót az „A" reakcióegyenlet szemlélteti, ahol R, R, és R2 jelentése a már megadott. A reakció az alkalmazott redukáló körülmények között mint reduktív átrendeződés oly módon megy végbe, hogy az 20 -S-R2 csoport lehasad és a cefám gyűrű 3-helyzetében exoriklusos kettőskötés jön létre. Az -S-R2 csoport az alkalmazott redukáló körülmények között lehasadó csoport. A reduktív átrendeződéses reakciót hidrogénező fémkatalizátor jelenlétében molekuláris hidrogénnel, vagy valamely reaktív fémpár, amalgámozott fém vagy fém és sav által 25 létesített naszcens hidrogénnel dimetilformamid jelenlétében végezzük. A reduktív átrendeződést Cr(II)-sókkal is végezhetjük. A redukciót katalitikus hidrogénezési körülmények között úgy végezzük, hogy a 3-szubsztituált metilcefalosporán-3Q savat vagy ennek valamely észterét vagy kationnal képezett sóját a megfelelő oldószerben oldjuk, és az oldatot hidrogénatmoszférában kb. 1 -34 atm. nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezést 5-65 C°, előnyösen 25-45 C° hőmérsékleten végezzük. A reakció kivitelezéséhez alkalmas hidrogénező katalizátorok a szokásos fémkatalizátorok, így a kobalt és a 3b nikkel, előnyösen a Raney típusú aktivált katalizátorok, így Í, Raney nikkel és Raney kobalt, továbbá a nemesfémkatalizátorok, így a platina, palládium és rodium. A legelőnyösebb hidrogénezőkatalizátor a Raney-nikkel. A katalitikus redukció számos oldószerben kivitelezhető. AH Általában használható bármely vizes vagy nem vizes oldószer, amely a kiindulási anyaggal nem reagál és amely önmaga előnyösen nem redukálódik. Ilyen oldószerek például a metanol, etanol, izopropanol, dimetilformamid, dioxán, tetrahidrofurán és hasonlók, önamgukban vagy vízzel keverve. Ha a 3-szubsztituált metil-cefalosporint só alakjában alkal-4b mázzuk, úgy a víz magában is használható oldószerként. A hidrogénezést az előnyös hőmérséklettartományban 24 órán át végezzük, valamivel magasabb hőmérséklet a reakciót gyorsítja. A reduktív átrendeződéses reakciót végezhetjük a jól „ ismert kémiai redukálószerekkel is, amikor naszcens hidrogént fejlesztünk, vagy amikor valamely könnyen oxidálható fémsó a redukálószer. A jelen eljárás során alkalmazható kémiai redukálószerek a fémcink. a megfelelő sav jelenlétében, továbbá az amalgámozott fémek, gy a cinkamalgám és aluminiumamaigam, bimetali-parok, így a cink-réz pár és az 65 oxidálható fémek sói, így pl. a króm(Il)-klorid, króm(II)bromid, króm(II)-acetát és hasonlók. A kémiai redukciót dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot tartalmazó vizes közegben . és ha valamely speciális 3-szubsztituált metü-cefalosporin oldhatósága szempontjából szükséges, még egy oldószer, így vízzel elegyedő éter jelenlétében végezzük. Ilyen adalékos oldószer például a tetrahidrofurán, a dioxán és hasonlók. A redukciót a fenti kémiai redukálószerek valamelyikével kb. 0-60 C° hőmérsékleten kb. 6-24 órán át végezzük. A reakció kivitelezéséhez legmegfelelőbb hőmérséklet kb. 65 15-45 C°. Ha a redukáláshoz amalgámozott fémet használunk, akkor az oldószerrendszer vizet, valamely alkoholos oldószert, így 2
