163864. lajstromszámú szabadalom • Eljárárs 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Beielentés napja 1972. II. 24. (El-410) Elsőbbsége Amerikai Egyesült Államok, 1971. II. 25. (118.941) Közzététel napja 1973. VI. 28. Megjelent 1975. VI.7. 163864 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló Chauvette Robert Raymond vegyész. Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos Eli Lilly and Company, Indianapolis Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-metilén-cefalosporin-származékok előállítására 10 1b 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 3-metilén-cefalosporin-származékok és a (II) általános képletű 3-metil-A3-cefém- 4-karbonsav-származékok előállítására, amelyek közül az (1) általános képletű vegyületek újak. Az (I) és (II) általános képletekben R, hidrogénatomot. 1 -4 szénatomos alkilcsoportot. valamely karboxüvédőcsoportot, azaz előnyösen adott esetben nitrocsoporttal vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, vagy valamely gyógyászatilag elviselhető kationt jelent. R jelentése pedig hidrogénatom vagy H-Cm H 2m -CO-általános képletű csoport, ahol m értéke 0-7 és ahol - az esetben, ha m értéke 1-7 - a lenti alkilénláne adott esetben rövidszénláncú alkoxi-, fenoxi- vagy fenilcsoporttal. tienilcsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal lehet szubsztituáltva. A cefalosporin antibiotikumok cefém-nomenklat úrája 20 szerint (Morin és tsai: J. Am. Chem. Soc. 84. 3400 (1962), a 7-ADCA a 3-metil-7-amino- A' -cefém-4-karbonsavat jelenti, ahol a AJ a C=C kettőskötés endociklusos helyzetére utal. A 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav a dezacetoxi-cefalosporánsav antibiotikumok előállításánál igen hasznos közbülső 25 vegyület. Így például a 7-ADCA-t vegyes anhidrides reakcióban terc-butiloxikarbonil-csoporttal (t-BOC) védett D-fenilglicinnel acilezve. klórhangyásav-metilésztert használva, majd a t-BOC-csoportot lehasítva 7-(a-D-aminofenilacetamino)dezacetoxi-cefalosporánsav (cefalcxin) képződik. Más hasznos x cefalosporin-közbülső vegyületek is ismertek, ezeknél a C=C kettőskötés a cefém-gyűrű 2-helyzetében van (A2 ), ilyenek például a 7-acil-AJ -cefém-4-karbonsavészterek (3 536 705 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és J. Org. Chem. 35,'24,29 (1970). 35 Azok a cefém-szerkezetű vegyületek azonban, amelyekben a kettőskotés a gyűrűn kívül helyezkedik el (exocíklusos) — amint azt a (VI) képlet szemlélteti - eddig nem voltak ismeretesek. A „karbonsav-védőcsoport" alatt azok az észtereket vagy anhidrideket képező szerves gyökök értendők, amelyek a penicillin és eefalosporin antibiotikumok karbonsav-funkciójának megvédésére és még inkább az aminosavak és peptidek karbonsav-funkciójának megvédésére általában használatosak. Ezek a védőcsoportok viszonylag labilisak és savas vagy bázisos hidrolízissel vagy hidrogenolizissel lehasíthatok. Ilyen csoportok például a terc-butil-, benzil-, p-metoxibenzil-, 2,2,2-triklóretil-. p-nitrobenzil-, benzhidril-, 4-metoxi-benzhidril-, fenacil-, p-brómfenacil-. tetrahidropiranil-észterek és az ecetsavval és propionsawal képezett vegyes anhidridek. A „gyógyászátilag elviselhető kation" az alkálifémkationokat, így a litium-, nátrium- és káliumkationokat, továbbá az alkáliföldfémkatíonokat, így a kalcium- és magnéziumkationokat és a cinkkationt jelenti. Az az (I) általános képletű új vegyület, ahol R hidrogénatomot és R, hidrogént jelent, azaz a 3-metilén- 7-aminocefám- 4-karbonsav, ikerionos alakban is előfordulhat. A találmány szerint előállított vegyületek például a következők: 3-metilén- 7-aminocefám-4-karbonsav 3-metilén-7-aminocefám- 4-karbonsav-benzilészter 3-metilén- 7-acetamidocefám-4-karbonsav 3-metilén 7-fenilacetamidocefám-4-karbonsav 3-metilén- 7-fenoxiacetamidocefám- 4-karbonsav 3-metilén -7- |2'-(a-tienil)-acetamido]- cefám-4-karbonsav 3-metilén- 7-|2'-(0-tienil)-acetamidoJ- cefám-4-karbonsav 3-metilén- 7-n-valeramidocefám- 4-karbonsav 3-metilén -7-kaprilamidocefám- 4-karbonsav 3-metilén -7-(2'-fenoxi-acetamido)- cefám-4-karbonsav -2,2,2--triklóretilészter 163864
