163847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilacethidroxámsav- származékok előállítására

163847 6 A találmány szerinti gyógyszerek az előbbiekben megadott javallatokra hatóanyagként, az (I) általános képletű származékoknak legalább egyikét inert vivőanyaggal kombinálva és — szükség szerint - további hozzátétekkel tartalmazza. A találmány szerinti gyógyszerek előnyösen olyan adagolási formával rendelkeznek, melyek 3-50 mg/kg közötti hatóanyag napi dózisokban, melegvérüeknél orális, rektális vagy parenterális felhasználásra alkalmasak. Orális, rektális vagy parenterális felhasználásra alkalmas adagolási formák: drazsék, tabletták, kapszulák, szuppozítóriumok vagy ampullák, melyek az (I) általános képletű származékok egyikét hatóanyagként 25-500 mg előnyös mennyiségben tartalmazzák. Perorális felhasználásra az adagolási formák a hatóanyagot előnyösen 10% és 90% közötti mennyiségben tartalmazzák. Tabletták vagy drazsé-magok előállítására a hatóanyagot a következő anyagokkal állítjuk össze: szilárd poralakú vivőanyagokkal, mint amilyenek a laktóz, szacharóz, szorbit, mannit: keményítő, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá laminaria-por, citromfélékből szárított gyümölcspép: cellulóz-származékok vagy zselatin, adott esetben csúsztatószerekkel, mint magnéziumvagy kalcium sz tear át, vagy polietilénglikolok. A tablettákat vagy drazsé-magokat pl. tömény cukoroldatokkal vonjuk be, melyek pl. még arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, de lehet továbbá könnyen illó szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk. Ezekhez a bevonatokhoz színezékeket adagolhatunk, pl. a különböző hatóanyag-dózisok megjelölésére. Orális felhasználásra alkalmas adagolási formák a kemény zselatin-kapszulák, melyeknek hüvelye zselatint, glicerint és vizet tartalmaz, továbbá lágy kapszulák, melyeknek zárt hüvelye hasonlóan zselatint, glicerint és vizet tartalmaz, más keverési arányban. Az előbbi a hatóanyagot előnyösen granulátum formában, csúsztatószerekkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal és -adott esetben - stabilizátorokkal, mint nátriummetabiszulfittal (NajSjOjí vagy aszkorbinsawal keverve tartalmazza. A lágy kapszulákban a hatóanyagot előnyösen megfelelő folyadékban, mint folyékony polietilénglikolokban oldjuk vagy szuszpendáljuk, melyekhez ugyancsak stabilizátorokat adhatunk. Parenterális, különösen intramuszkuláris, továbbá intravénás adagolásra alkalmas ampulla-oldatok az (I) általános képletű származékokat előnyösen 0,5-5% koncentrációban tartalmazzák. Ezeket poláris oldószerekkel, pl. kis szénatomszámú alkanolokkal alkánpoliolokkal vagy ez utóbbiak parciális étereivel, mint etanol illetve 1,2-propándiol, illetve 1-metoxi- 2- propanol vagy 2-etoxietanol étereivel, továbbá vízzel készítjük, mely oldószerek mennyisége előnyösen 20-60%. A következő előírások a különböző alkalmazási formák készítését közelebbről magyarázzák: a) 500 g hatóanyagot pl. [o-(2,6-diklóranilino)- fenil]- acethidroxámsavat 550 g laktózzal 292 g burgonyakeményítővel keverünk, a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával nedvesítjük és egy szitán átszitálva, granuláljuk. Szárítás után 60 g buigonyakeményítóVel: 60 g talkummal, 10 g magnéziumsztearáttal és 20 g nagydiszperzitású szilíciumdioxiddal összekeverjük és a keverékből 10 000 db, egyenként 150 mg súlyú és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat készítünk, melyek - szükség szerint - a fmomabb adagolás céljából osztási bemetszéssel lehetnek ellátva. b) 50 g hatóanyagot, pl. [o-(2,6-diklóranilino)-fenil]- acethidroxámsavat 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású sziliciumdioxiddal jól összekeverünk. A keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz, 6 g sztearin és kb. 70 ml izopropilalkohol oldatával nedvesítjük és III-as szitán (Pharm. Helv. V. kiadás) granuláljuk. A granulátumot kb. 14 óra hosszat szárítjuk és III-HIa jelű szitán átnyomjuk, majd 16 g kukoricakeményítővel, 16 g talkummal és 2 g magnéziumsztearáttal összekeverjük, melyből 1000 drazsé-magot préselünk. A drazsé-magokat 2 g Lacca, 7,5 g arab gumi, 0,15 g színezék, 2 g nagydiszperzitású sziliciumdioxid, 25 g talkum és 53,35 g cukorból készített tömény sziruppal bevonjuk és szárítjuk. Az így kapott drazsék egyenként 210 mg súlyúak és 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. c) Egyenként 75 mg hatóanyagot tartalmazó 1000 kapszula 5 készítésére 75,0 g [o-(3-klór-o-toluidino)-fenil]- acethidroxámsavat 198,0 g laktózzal keverünk, akeveréket 2,0g zselatin vizes oldatával egyenletesen nedvesítünk és egy megfelelő szitán átszitálva granuláljuk, (pl. III-as szita a Ph. Helv. V. kötet szerint). A granulátumot 10,0 g száraz ,Q kukoricakeményítővel és 15,0 g talkummal összekeverünk, majd egyenletesen l-es nagyságú 1000 kemény zselatin-kapszulába töltjük. d) 50 g [o-(6-klór-o-toluidino>-fenil]-acethidroxámsavat és 1950 g finoman eldörzsölt szupoozitónum-alapmasszát I g (pl. kakaóvajat) alaposan összekeverünk és ezután megolvasztunk. A keveréssel homogénen tartott ömledékből 1000 db 2 g-os kúpot öntünk, melyek egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. e) 5 g [o-(2,6-diklóranilino)-fenil] -acethidroxámsavat 60 g 2o 1-metoxi- 2- propanolban oldunk és steril desztillált vízzel 100 ml-re feltöltjük. Az oldatot szűrjük és ampullákba töltjük, melyek egyenként 1 ml-t és megfelelően 50 mg hatóanyagot tartalmaznak. A megtöltött ampullákat a szokásos módon melegben sterilizáljuk. 25 f) Kenőcsök készítésére például a következő összeállítás alkalmazható: [o-(2,6-diklóranüino)-fenil]-acethidroxámsav 1,0 g propilénglikol 28,0 g 30 glicerinmonosztearát 18,0 g polioxietilén-szorbitán-monolaurit 8,0 g Thimerosal (oldat 1:1000) 1,0 g parfüm szükség szerint vízzel feltöltve 100 g-ra 25 A következő példák a találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről magyarázzák anélkül, hogy a találmány oltalmi körét korlátoznák. 40 1. példa [o-(2,6-Diklóranilino)-fenil]-acethidroxámsav 400 ml abszolút metanol és 18,7 g nátrium oldatához 45 szobahőmérsékleten 17,5 g hidroxilamin-hidroklorid és 260 ml abszolút metanol oldatát adjuk. A szuszpenzióhoz keverés közben 77,6 g [o-(2,6-diklóranilino)- fenil]-ecetsavas-metilésztert (o.p.: 101-102 C°) adunk és ezután 30 percig visszafolyatás közben melegítjük. A reakeiéelegyet lehűtjük és 40 50 C°-on 11 torr nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 4000 ml vízzel és 500 ml éterrel elegyítjük, 20 percig keverjük, a vizes oldatot elválasztjuk és 6 n sósavval megsavanyítjuk. A szuszpenziót 2000 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 200 ml vízzel és 200 ml telített nátriumklorid-oldat-55 tal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és 11 torr nyomáson 40 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot kétszer etilacetátpetroléter elegyből átkristályosítjuk. Az (o-(2,6-diklóranilino) -fenil]-acethidroxámsav 164-165 C^-on olvad. Hozam: 54%. Hasonló módon 16,2 g [o<2,6-diklór-m-toluidino)-fenil]-60 ecetsavas-metilészterből (o.p.: 110-112 C°) kiindulva az • (o-(2,6-diklór-m-toluidino)-fenil]-acethidroxámsavat állítjuk elő, o.p.: 140-145 C° (éter-petroléter elegyből). Hozam: 72%. 29,1 g fo-(6-klór-o-toluidino)- fenil ]-ecetsavas-metilészter-86 bői (o.p.: 99-100 C°, ciklóhexánból) az [o-(6-klór-o-toluidino)-fenil]- acethidroxámsavat állítjuk elő: o.p.: 159-162 C° (etilacetát-petroléter elegyből). Hozam: 59%. 4,9 g [o-(2,6-xilidino)-fenü]-ecetsavas-metilészterből (o.p.: 79-80 C°, éter-petroléter elegyből) kiindulva az 70 [o-(2,6-xmdino)-fenül-acethidroxámsavat állítjuk elő, ojj.: 134-136 C° (etilacetát-petroléter elegyből). Hozam: 77,5%. 7,2 g [o-(3-klór-o-toluidino>fenil]-ecetsavas-metilészterb6l (o.p.: 47-48 C°, éter-petroléter elegyből) kiindulva [o-(3-klór- o-toluidino)-fenil]-acethidroxámsavat állítjuk elő, •76 o.p.: 135-136 C° (éter-petroléter elegyből). Hozam: 76%. 3