163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
19 163845 20 A Xlla általános képietű közbenső termékben - ahol R, hidrogénatomot jelent - ezt a csoportot valamely alkalmas, az ezután következő reakció körülményei között könnyen lehasítható aeilcsoporttal helyettesíthetjük, ilyen csoport például a -C(=0)-OX0 képietű csoport különösen a -C 5 (=0)-0-RQ, -C(O)-0Rb vagy -C(=0)-0-R£ általános képfctű csoport. Az acilezést adott esetben több lépcsőben is megvalósíthatjuk, például az alábbiakban ismertetett eljárás szerint. A Xlla általános képietű vegyületben levő -C(=0)-OX ]Q általános képietű szubsztituált hidroxikarbonilcsoport hasítását a fentiekben ismertetett eljárással valósíthatjuk meg, amelvet az X csoport fajtája szerint módosítunk, azaz a -C(=O)-0-S.f vagy -C(=0)-0-R£ csoportok - ahol R* elsősorban 2,2,2-triklóretil- vagy 2-jódetil-csoportot jelent és 1 ^ R különösen fenacilcsoportot képvisel - kémiai redukálószerekkel végzett kezeléssel semleges vagy gyengén savas körülmények között, mimellett a reakciót legalább egv mól. általában feleslegben levő víz jelenlétében valósítjuk meg, például cinkkel 90%-os vizes ecetsav jelenlétében es a ^0 - C(=0) 0 • Rc képietű csoportot - ahol R c elsősroban 4,5-dimetoxi- 2-nitro-benzil-csoportot jelent - fénnyel való besugárzással, előnyösen ultraibolya fénnyel végzett besugárzással, mimellett víz jelenlétében végezzük a reakciót vagy a feldolgozást. 2 ° Az adott esetben közbenső termékként képződött 4,4-dimetil-5-tia-2,7 -diazabiciklo 14.2.0) okt-2-én-8-ont - amely különösen a -C(O) -X képietű csoport nem reduktív hasítása során a Xlla általános képietű közbenső termékben, ahol X az O R képietű csoportot jelenti, valamint a •*" •C(=0)°X képletif csoport, ahol XQ az -OR* képietű csoportot jelenti, erősen redukáló fémsóval végzett hasítása során lép fel. kimerítő redukcióval a kívánt 3-izopropil-4-tia-2.6-diazabiciklo [3.2.0] heptán-7-onná alakíthatjuk, vagy ez utóbbival alkotott elegyből elválaszthatjuk. A szén-nit- •** rögén kettős kötés redukciójához a 4.4-dimetil-5-tia-2.7-diazabicíklo |4.2.0|okt-2-én-8-on-ban, amely egyidejűleg a 3-izopropil-4-tia- 2.6-diazabiciklo |3.2.0|heptán-7-on-ná történő történő átrendezéshez vezet, előnyösen kémiai redukálószereket használunk, elsősorban redukáló fémeket vagy fém- ^0 vegyületeket, így a fentiekben ismertetett anyagokat, előnyösen hidrogént leadó szerek jelenlétében, különösen cinket valamely sav, így ecetsav, vagy valamely alkohol jelenlétében. A 3-izopropil-4-tia-2,6-diazabiciklo|3.2.0]heptán- 7-on és 4.4-dimetíl-5-tia-2,7-diazabiciklo [4.2.0]okt-2-én-8-on elegyét, így *& elsősorban azt, amely a Xlla általános képietű közbenső termékben levő C(O)-X0 képietű csoport reduktív hasításakor keletkezhet, ahol X0 -O- R 0 képietű csoportot jelent, önmagában ismert elválasztási módszerekkel, például frakcionált kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával (oszlop- 50 vagy vékonyrétegkromatográfia), vagy egyéb alkalmas elválasztó eljárással az egyes vegyületekre bontjuk. A XIV és XV általános képietű vegyületek oxidációját megvalósíthatjuk a diszulfid-vegyületek előállítására általáno- 55 san használt oxidálószerek segítségével, így oxigénnel vagy hidrogénperoxiddal (előnyösen nehézfémek, így réz(II) -vagy vas (Hl)-sók, például -halogenidek vagy -szulfátok mint katalizátorok jelenlétében) halogénnel, különösen jóddal, hipohalogenitekkel, így alkálifémhipohalogenitekkel, vas(IIl)- gg -kloriddal, nehézfémacilátokkal, így ólomacilátokkal, például ólomtetraacetáttal, általában valamely alkalmas hígítószer, így benzol, etanol, aceton vagy ecetsav és adott esetben víz jelenlétében. A kapott nyers diszulfidba általában önmagában ismert gg módon visszük be az amino-védó'csoportokat, az Ac acilcsoportot például karbonsavakkal vagy azok sav-származékaival, így halogen kijeivel, például kloridjaival vagy anhidridjeivel végzett kezeléssel (anhidriden a karbonsavak belső anhidridjeit. azaz a keténeket vagy a karbamin-vagy tiokarbamin- 70 savak anhidridjeit is, azaz az izocianátokat vagy izotiocianátokat is ertem kell), vagy aktív észterekkel végzett kezeléssel, mimellett szükség esetén alkalmas kondenzálószereket, így karbodiimideket, például diciklohexilkarbodiimidet vagy bázikus szereket így trietilamint vagy piridint alkalmazunk. 75 Ekkor az acilcsoportot bevihetjük vagy felépíthetjük több lépésben is, eljárhatunk például úgy, hogy valamely szabad aminocsoporttal rendelkező vegyületet foszgénnel kezelünk és a kapott, klórkarbonilaminocsoporttal rendelkező vegyületet valamely alkohollal, például terc-butanollai hozzuk reakcióba és így olyan vegyületet alakítunk ki. amely éterezett hidroxikarbonilaminocsoporttal, például terc-butiloxikarbonil- amino-csoporttal rendelkezik. Eljárhatunk például továbbá úgy is, hogy egy szabad aminocsoportba halogén-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoportot, például brómacetilcsoportot viszünk be és az így kapott N-halogén-(rövidszénláncú)-alkanoilamino-vegyületet alkalmas reagensekkel. így bázikus vegyületekkel vagy fémazidokkal reagáltatjuk és így szubsztituált N (rövidszcnláncú) alkanoilamino-vegyületekhez jutunk. Mindként reakciókomponensben a szabad funkcionális csoportokat az acilezési reakció során önmagában ismert módon átmenetileg megvédhetjük és az acilezés után önmagában ismert módon szabaddá tehetjük. A triarilmetilcsoportot, így tritilcsoportot például valamely triarilmetanol reakcióképes észtereivel, így valamely tritilhalogeniddel. például tritikloriddal veszett kezeléssel rló'mösen valamely bázikus szer, például piridin jelenlétében vihetjük be. A (XVla) általános képietű vegyület - ahol Rx egy Ac acilcsoportot jelent és Ry hidrogénatomot képvisel (XVlb) általános képietű oxirán-vegy ülettel végzett kezelésekor redukálószerként, amelyet a reakcióval egyidőben adagolunk, például a fentiekben megnevezett kémiai redukálőszerek jönnek szóba, mimellett a reakciót semleges vagy gyengén savas közegben valósítjuk meg. Különösen alkalmas redukálószer a cink, amelyet vizes ecetsav jelenlétében adagolunk. A kiindulási anyagok előállításának bármely alkalmas lépésében különböző reakciókat valósíthatunk meg a közbenső termékeken, amelyekkel azokat egyéb, ugyanolyan típusú közbenső termékekké alakíthatjuk. így például valamely (II) általános képietű kiindulási anyagban az Rí1 2-brómetil-csoporlban alkálifémjodiddal, így nátriumjodiddal valamely alkalmas oldószer. így aceton jelenlétében a brómatomot jóctatomra cserélhetjük. A kiindulási anyagok előállítása során szükség esetén a reakciókomponenseknek a reakcióban részt nem vevő szabad funkcionális csoportjait, például a szabad hidroxil-, merkapto- és aminocsoportokat például acilezéssel és a szabad karboxilcsoportokat például észterezéssel, beleértve a szintezést, önmagában ismert módon átmenetileg megvédhetjük és a reakció megvalósítása után kívánt esetben önmagában ismert módon szabaddá tehetjük azokat. Amint a fentiekben már említettük, az (I) általános képietű vegyületek értékes kiindulási anyagok, amelyek különösen farmakológiailag értékes vegyületek, például a 7-amino- cef-3-em- 4-karbonsav típusú vegyületek és azok N-acil-származékainak előállítására használhatók, ezek az utóbbi vegyületek mikroorganizmusokra gyakorolt hatásuk következtében gram-negatív és gram-pozitív baktériumok elpusztítására használhatók. Így valamely (I) általános képietű vegyületben ahol R, és R, hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelentenek és R5 hidrogénatomot képvisel a karbinolcsoportot karhonilcsoporttá oxidálhatjuk, ekkor egyidejűleg gyűrűzáródás megy végbe a (XVII) általános képietű cef-3-em- vegyület képződése közben. Ebben a vegyületben a könnyen hidrogénre cserélhető szerves R^ csoportot és/vagy kívánt esetben Ac acilcsoportot önmagában ismert módon hidrogénatommal helyettesíthetjük, a szabad aminocsoportot a kívánt módon védhetjük, például acilezhetjük. A (XVII) általános képietű vegyületek, ahol Ac valamely szerves karbonsav, különösen valamely 6-amino-penam- 3-karbonsav vagy 7-amino-cef- 3-em- 4-karbonsav N-acil-származék, amely farmakológiailag hatásos, acücsoportját jelenti és RA valamely alkohol fiziológiai körülmények között hidrogénnel helyettesíthető szerves csoportját jelenti, vagy hidrogénatommal van helyettesítve, kitűnő antibakteriális hatást mutatnak, különösen gram-pozitív baktériumokkal, így Staphylococcus aureus-szal szemben, beleértve a penicillinnel szemben rezisztens törzseket is, valamint gram-negatív baktériumokkal szemben, például Escherichia coli-val szemben. 10
