163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására

21 163845 22 Az (I) általános képletben levő karbinolcsoport oxidációját, amely a (XVII) általános képletű vegyületté történő gyűrűzáródással egyidőben megy végbe, meglepő módon megvalósíthatjuk valamely oxidáló szulfoxid-vegyülettel végzett kezeléssel, így valamely di-(rövidszénláncú) -alkilszulfoxiddal, különösen dimetilszulfoxiddal, valamely vízelvonó vagy -felvevő szer jelenlétében, így valamely savanhidrid, különösen ecetsavanhidrid, valamely karbodiimid vagy keténimin vagy kéntrioxid jelenlétében. Ekkor előnyösen feleslegben alkalmazzuk az oxidálószert, amely, amennyiben a reakció körülményei között folyékony, hígítószerként is alkalmazható. A reakciót előnyösen körülbelül 1:1 arányú dimetilszutfoxid-ecetsavanhidnd elegyben valósítjuk meg, mimellett kívánt esetben hűtés közben, többnyire azonban szobahőmérsékleten vagy kissé megnövelt hőmérsékleten végezzük. A kapott (XVII) általános képletű vegyületben a 0=0) O RA észterezett karboxilcsoportot - ahol R

A valamely könnyen lehasítható szerves csoportot jelent a szokásos módon szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk, például valamely kémiai redukálószerrel végzett kezeléssel, így cinkkel vizes ecetsav jelenlétében, a fenti képletű észterezett karboxilcsoporttá! rendelkező (XVII) általános képletű vegyületben - ahol RA valamely, a karboxilcsoporttal redukciós úton lehasítható észterezett karboxilcsoportot képező csoportot jelent, például fenacil-, 2,2,2-triklóretilvagy 2-jódetil-csoportot (mimellett ez utóbbi kialakítható az észterezett karboxilcsoport lehasítása előtt például a megfelelő 2-brómetil-csoportból, például valamely alkálifémjodiddal, így nátriumjodiddal végzett kezeléssel, valamely alkalmas oldószer, így aceton jelenlétében) - besugárzással, előnyösen ultraibolya fénnyel végzett besugárzással, a fenti képletű észterezett karboxilcsoporttal rendelkező (XVII) általános képletű vegyületben - ahol RA a karboxilcsoporttal besugárzással lehasítható észterezett karboxilcsoportot képező csoportot jelent, például 4,5-dimetoxi- 2-nitro- benzil-csoportot) vagy pedig valamely savas szerrel végzett kezeléssel, így trifluorecetsavas kezeléssel az olyan (XVII) általános képletű vegyületek esetében, amelyek olyan észterezett, fenti képletű karboxilcsoporttal rendelkeznek, ahol RA valamely, a karboxilcsoporttal valamely alkalmas savas szer jelenlétében lehasítható észterezett karboxilcsoportot képező csoportot, például terc-butiloxi-csoportot képvisel. Továbbá a kapott XVII általános képletű vegyületben az Ac acilcsoportot a szokásos módon, például a fentiekben ismertetett imidhalogenid-iminoéter-eljárással, mimellett a szabad funkcionális csoportokat, a karboxilcsoportot, például valamely alkalmas szerves halogénszilicium-vegyülettel, így trimetil-klórszilánnal végzett szililezéssel előnyösen védjük, vagy ha Ac valamely, előnyösen savas körülmények között, például trifluorecetsav jelenlétében könnyen lehasítható acilcsopnrtot. ípv terc-butiloxikarbonil-csoportot jelent, valamely alkalmas savval. így trifluorecetsawal végzett kezeléssel lehasíthatjuk. A tnarilmetilcsoportot, például tritilcsoportot valamely savval, így valamely ásványi savval, például sósavval végzett kezeléssel hasíthatjuk le. Az így szabaddá tett aminocsoportot például a fentiekben ismertetett acilezési eljárással a kívánt védett aminocsoporttá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. /. példa 0,614 g a- 2-oxo-3<3-(N-feniiaeetilamino)- 40- [2-(2,2,2-triklóretoxi- karbonil-oximetil)- 2-propilmerkapto] -1-azetidinil '-a- trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilészter 30 ml jégecettel készített és körülbelül 15 C°-ra hűtött oldatát összekeverjük 6.0 g cinkporral és 3,0 ml vizzel, majd 30 percen keresztül körülbelül 15 C°-on keverjük. Ezután a cinkport leszűrjük, és a szürletet rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot felvesszük 250 ml benzolban, és 75 ml desztillált vizzel, 75 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 75 ml desztillált vizzel mossuk. A vizes fázisokat 100 ml benzollal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepárojuk. így maradékként 0.5205 g a-l40-(2-hidroxi-metil-2-propilmerkapto)-2- oxo-30- (N-fenilacetil- amino)-l- azetidinilj-a- trifenilfoszforanilidén-ucetsavas terc-butilészteft kapunk. Vékonyrétegkromatogranr Rf 0.145 (ecetsavas etilészter); infravörös adszorpciós spektrum (metüenklond): jellegzetes sávok 3,00, 3,47, 5,68, 6,00, 6,10 és 6,61 M-on; a terméket tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 2. példa 0,127 g a- 2-oxo- 3<?-0N-feniloxiacetil-amino)-c 40-|2-(2,2,2- triklóretoxi-karbonfl-oximetil)- 2-propilmerkapto] -1-azetidinil -a- trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc -butilészter 10 ml 90%-os vizes ecetsavval végzett oldatát összekeverjük 1,0 g cinkporral, és 0 C° hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet 100 2o ml benzollal felhígítjuk, vizzel, hígított vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vizzel mossuk, majd a vizes oldatokat benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat csökkentett nyomáson bepároljuk, így 0,101 g amorf a-[40-(2-hidroximetil-2-propilmerkapfo)- 2-oxo-30-(N-feniloxiacetil-25 amino)- l-azetidinil|-a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas tercbutilésztert kapunk színtelen, gumiszerű anyag alakjában; infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,96, 5,69,5,97,6,12,6,55,6,69, 7,33, 7,50, 8,55, 9,03, 9,23, és 9,40 M-on. 30 Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő az a-(4-0-(2-hidroximetil-2-propilmerkapto)- 2-oxo- 3í?-(N-terc-butiloxikarbonilamino)- 1-azetidinil]- a-trifenilfoszforanilidén- ecetsavas terc-butilésztert. 35 3. példa 0,225 g a- 2-oxo-3<J-(N-fenilacetil-amino)- 4ß-[2-(2,2,2-40 triklóretoxikarboniloxi)- etilmerkapto]- 1-azetidinil -a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilészter és 10 ml 9:1 arányú ecetsav-víz elegy keverékét összekeverjük 3,0 g cinkporral, és 45 percen keresztül 15 C°-on keverjük. Ezután az elegyet leszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot 50 45 ml ecetsavas etilészterben felvesszük és az oldatot 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és kétszer 25 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így nyerstermékként 0,221 g a-|40-(2-hidroxietilmerkapto)- 2- oxo-30-(N-fenil-50 ace til -amino)- 1-azetidinil )-c*-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilésztert kapunk, amelynek Rf értéke vékonyrétegkromatogramon (szilikagél, toluol-aeeton 1:1 rendszer, kifejlesztésjóddal) 0,24. 55 4. példa 1,74 g a- 30-(N-terc.-Butiloxikarbonil-D-a-fenilglicil)amino-4(3-]2-(2,2,2- triklóretoxikarboniloxi)- etiltio]-2-oxo-l-60 azetidinil -a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilészter 65 ml 9:1 arányú ecetsav-víz eleggyel készített oldatát összekeverjük 12 g cinkporral, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet diatomaföldkészítményen átszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradé-65 kot 500 ml ecetsavas etilészterben felvesszük. Kétszer 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 1,53 g a-|3a-(N-terc-butiloxi-karbonfl-D-a-fenilglicil)-amino-4a-70 (2-hidroxietiltio)- 2-oxo-l-azetidinil\- a- (trifenilfoszforanilidén)- ecetsavas terc-butilésztert kapunk: vékonyrétegkromatogram (szilikagél. kifejlesztés jódgó'zzel): Rf 0.29 (toluolaeeton 3:2 rendszer): infravörös adszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,00, 3,42, 5,68. *.8h, 75 5,93, 6,16, 6,75, és 8,75ju-on. //