163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
37 163845 38 (káliumbromidban), papírkromatogram (futás-hossz 24 cm, n-propanol-víz 7:3 rendszer, kimutatás ninhidrin/cellulózzal, futás-hossz 15.5 cm. n-butanol-víz-etanol 4:5:1 rendszer, kimutatás Reindel-Hoppe reagenssel), Rf: 0,37. VIII: 0,080 7-amino- 2,2-dimetü- cef-3-ém- 4-karbonsav 2 ml abszolút metüénkloriddal készített szuszpenzióját összekeverjük 0,0354 g trietilaminnal 0,36 ml metilénklorklban. A szuszpenziót felhígítjuk 5 ml abszolút tetrahidrofuránnal és 30 percen keresztül keverjük, idó'nként ultrahang-fürdőben. 0,113 g terc-butiloxikarbonil-D-a-fenilglicint feloldunk 5 ml abszolút metilénkloridban, összekeverjük 0,0455 g 4-metilmorfolinnal, felhígítjuk 10 ml acetonitrillel és -20 C°-ra lehűtjük. Keverés közben hozzáadunk 0,0605 g klórhangyasavas izobutilésztert, majd 30 percen keresztül -15 C°-on reagáltatjuk. -20 C° alá való újbóli lehűtés után hozzáadjuk a 7-amíno- 2,2-dimetil-cef- 3-ém- 4-karbonsav trietilammóniumsójának tejszerű szuszpenzióját, majd a reakcióelegyet 30 percen keresztül -15 C°-on, további 30 percen keresztül 0 C°-on, végül két órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reagálatlan kiindulási anyagot leszűrjük, acetonitrillel, metüénkloriddal és dietiléterrel mossuk és szárítjuk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot ecetsavas etilészterben és vízben felvesszük. Jó keverés és jeges hűtés közben 5 mólos vizes foszforsav hozzáadásával pH=2 eléréséig megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk és kis mennyiségű telített vizes nátriumklorid-oldattal négyszer mossuk. A vizes extraktumokat két adag ecetsavas etilészterrel extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sárgásszínű habszerű anyagot 10 g szilikagélen (oszlop, 5% víz hozzáadásával) kromatografáljuk. 9,1-4% acetont tartalmazó 40 ml-es metilénklorid-adaggal eluáljuk a főképpen reagálatlan terc-butiloxi-karbonil-D-a-fenilglicinből álló anyagot, 3,5% acetont tartalmazó 40 ml-es metilénklorid-adaggal kapjuk a terc-butüoxi-karbonil-D-a- fenilglicin és 2,2,-dimetil- 7-|N-(N-terc-butiloxi-karbonil-D-a-fenilglicil)-amino]- cef-3-ém- 4-karbonsav elegyét. A tiszta terméket 7-50% acetont tartalmazó metüénkloriddal kapjuk, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jeUegzetes sávok 2,94, 3,32, 5,60, 5,86, 5,92, 6,12, 6,62 (váll), 6,69, 7,18, 7,31, 7,80, 8,21, 8,60, 9,10 és 9,52 M-on, vékonyrétegkromatogram (szüikagél kalciumszulfát hozzáadásával, kimutatás jódgó'zzel vagy trifluorecetsawal való permetezéssel, , majd ninhidrin-kollidin reagenssel): Rf: 0,67 (n-butanol-ecetsav-víz 75:7,5:21 rendszer), Rf: 0,71 (n-butanol-ecetsav-víz 44:12:44 rendszer), Rf: 0,58 (ecetsavas etilészter-piridin-ecetsav-víz 62:21:6:11 renszer) és Rf: 0,68 (ecetsavas etilészter-n-butanol- piridin-ecetsav-víz 42:21:21:6:10 rendszer), ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): *.m ax : 256 mß (e: 5700). XI: 0,0237 g 2,2-dimetil-7- [N-(Npterc-butiloxi-karbonil-D -a-fenüglicü)-amino]- cef-3-ém- 4-karbonsav (vékonyrétegkromatográfiásán egységes és benzolból liofilizált) 5 ml tiszta hangyasawal készített oldatát szobahőmérsékleten két órán keresztül áUni hagyjuk. A tiszta, színtelen oldatot nagy vákuumban fagyasztav szárítjuk és a liofilizátumot a hangyasav teljes eltávolítása céljából 16 órán keresztül 0,001 Hgmm-en és 35 C°-on szárítjuk. Az ikerion alakban levő 2,2-dimetü- 7- [N-(Da-fenüglicü)-amino]-cef-3-ém- 4-karbonsavat (XVIII képletű vegyület) fehérszínű por alakjában kapjuk, vékonyrétegkromatogram (szüikagél kalciumszulfát hozzáadásával, kimutatás ultraibolya fénnyel vagy ninhidrükollidin reagenssel): Rf: 0,29 (n-butanol-ecetsav-víz 67:10:23 rendszer), Rf: 0,34 (n-butanol-piridin-ecetsav-víz 42:24:4:30 rendszer) és Rf: 0,16 (ecetsavas etilészter-n-butanol-piridinecetsav-víz 42:21:21:6:10 rendszer), infravörös abszorpciós spektrum (káliumbromidban): jellegzetes sávok 2,90, 3,09, 3,22, 5,61, 5,89, 6,12, 6,52, 6,85, 7,10, 7,32, 7,79, 7,92, 8,15, 8,50. 9,05, 9,54, 9,80, 13,64 és 14,37 ji-on. XII: 1,53 g nyers o-[3o-(N-terc-butiloxi-karbonil-D-a-fenilgricU)-amino-4a-(2-hidroxietüito)- 2-oxo-l-azetidinü]-a-(tníenüfoszforanüidénj-ecetsavas terc-butüészter 60 ml 1:1 arányú dimetilszulfoxi-ecetsavanhidrid eleggyel készített elegyét 16 g órán keresztül szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában állni hagyjuk, majd két órán keresztül 50 C°-on tartjuk. Ezután bepároljuk, 500 ml toluolban felvesszük és háromszor 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 120 g szilikagélen JQ kromatografáljuk és a 7-(N-terc-butiloxi-karbonü-D-a- fenilglicil)-amino-cef-3-ém- 4-karbonsavas terc-butilészter 8:2 arányú toluol-ecetsavas etüészter eleggyel eluáljuk. A terméket dietüéter és pentán elegyébó'l kristályosítjuk, olvadáspont: 159-161 C" [ajjj0 : *29°±2° (c: 0,521 kloroformban), • c vékonyrétegkromatogram (szüikagél, kifejlesztés jódgó'zzel): Rf: ~0,67 (toluol-ecetsavas etüészter 1:1 rendszer), ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): \max : 225 m>j (e: 5400), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jeUegzetes sávok 2,68, 2,89, 3,33, 5,57, 5,79, 5,88, 6,08, 20 6,22, 6,70, 7,15, 7,28, 7,68, 8,04, 8,64, 9,05, 9,52 és 9,79 jii-on. XIII: 0,6367 g 7-(N-terc-butiloxi-karbonü-D-a-fenüglicil)amino-cef-3-ém- 4-karbonsavas terc-butilészter 30 ml trifluor-25 ecetsavval készített elegyét 15 percen keresztül szobahőmérsékleten áüni hagyjuk, majd 100 ml toluoüal összekeverjük és bepároljuk. A maradékot 100 ml 3:1 arányú toluol-metanol eleggyel felvesszük, csökkentett nyomáson bepároljuk és nagy vákuumban szárítjuk. A fehér színű, poralakú mara-3Q dékot 5 ml metanolban feloldjuk és 13 ml dietiléterrel készített 1%-os trietilamin-oldattal összekeverjük, ekkor terjedelmes új csapadék képződik. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk és leszűrjük. Körülbelül 150 ml metüénkloriddal 35 utánamossuk és nagy vákuumban szárítjuk, így a 7-(D-a-fenilglicü)-amino-cef-3-ém- 4-karbonsavat ikerion alakjában kapjuk, mint gyengén sárgás színű amorf port, vékonyrétegkromatogram (szüikagél, kifejlesztés jódgó'zzel): Rf: ~0,29 (n-butanol-piridin-ecetsav-víz 40:24:6:30 rendszer), ultraibolya ab-4Q szorpciós spektrum (vízben): \ma x : 250 m/u (e: 4300). SZAB AD A LMI IGÉN YPONTOK «g 1. Eljárás az (I) általános képletű új 4<3-(2-hidroxi-etilmerkapto)- l-(o- foszforanüidén-észterezett karboximetil)-30-NAc-amino-azetidin-2-on-vegyületek, mely képletben Ac (la) általános képletű csoport - ahol n értéke O és R' hidrogénatom, vagy egy adott esetben g_ amino-, vagy egy adott esetben só-formában lévő szulfonamidocsoporttal helyettesített cikloalifás szénhidrogéncsoport, egy adott esetben hidroxü-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített aromás szénhídrogéncsoport, egy adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal, vagy 55 adott esetben halogénatom helyettesítőt tartalmazó fenilcsoporttal helyettesített aromás jellegű, heterociklusos csoport, egy funkcionálisan átalakított hidroxü- vagy merkapto-, vagy egy adott esetben helyettesített aminocsoport, vagy n értéke 1, Rí hidrogénatom, egy adott esetben halogengo atommal, adott esetben hidroxücsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített fenüoxicsoporttal, vagy amino- vagy karboxücsoporttal helyettesített alifás szénhidrogéncsoport, egy adott esetben hidroxücsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített aromás szénhidrogéncsoport, egy adott esetben 55 amino- vagy aminometücsoporttal helyettesített heterociklusos gyűrű, ahol a heterociklusos csoport aromás jellegű és/vagy egy kvaterner nitrogénatommal rendelkezik, egy adott esetben funkcionálisan átalakított hidroxü- vagy merkaptocsoport, egy adott esetben funkcionálisan átalakított 7Q karboxilcsoport, egy acilcsoport, egy adott esetben helyettesített aminocsoport, vagy azidocsoport lehet, és RH és RlH hidrogénatom, vagv n értéke 1, R' egy adott esetben halogénatommal, adott esetben hidroxücsoporttal és/vagy halogénatommal helyette.75 sített fenüoxicsoporttal, vagy amino-vagy karboxücsoporttal 19
