163845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfortartalmú karbinolalkilmerkapto-vegyületek előállítására
35 163845 36 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket például az alábbiakban ismertetett módon alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. I: 0,5205 g a-|40-(2-hidroxirnetil-2-propilmerkapto)- 2-oxo-30-(N-fenilacetilamino)-l- azetidinil]-a-trifenilfoszforanilidénecetsavas terc-butilészter 10 ml abszolút dimetilszulfoxiddal készített oldatát összekeverjük 10 ml ecetsavanhidriddel és 16 órán keresztül nitrogén atmoszférában szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd két órán keresztül 50 C°-on melegítjük és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával (szilikagél, 100 cm x 10 cm x 1,5 mm lemezek) tisztítjuk. 2:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter eleggyel kifejlesztve kapjuk a kívánt 2,2-dimetil-7-(N-fenilacetilamino)-cef(3)ém-4-karbonsavas terc-butilésztert, Rf: ~0,55-0,58, amely etanollal bepermetezve kristályosodik. A színtelen kristályok 86-90 C°-on olvadnak, újra megszilárdulnak és 159-162 C°-on véglegesen megolvadnak, [a]^0: •95°+ 10° (c: 0,1 kloroformban), vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: 0,38 (hexán-ecetsavas etüeszter 3:2 rendszer), ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): \max : 258 m/u (e:7100), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,00, 3,44, 5,62, 5,82, 5,92, 6,11, 6,67, 7,18, 7,34, 7,75, és 8,66 M«n. II: 0,0530 g a-[40-(2-hidioximetil-2^propilmerkapto)-2-oxo-3ß-(N-feniloxiacetilamino)-l- azetidinil]a-trifenilfoszforanilidén-ecetsavas terc-butilészter 1 ml abszolút dimetilszulfoxiddal és 1 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 90 percen keresztül 50 C°-on melegítjük és nagy vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiával tisztítjuk (szilikagél lemezek 20 cm x 20 cm x 1,5 mm, toluol-ecetsavas etilészter 9:1 rendszer). Az ultraibolya fényben világító foltokat metanollal eluáljuk, így vékonyrétegkromatográfiásan tiszta (Rf: 0,44, szilikagél, hexán-ecetsavas etilészter 3:2 rendszer), 2,2-dimetil-7-(N-feniloxiacetilamino)cef(3)-ém-4-karbonsavas terc-butilésztert kapunk, ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): A.max : 263 mju, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 3,00, 5,61, 5,83, 5,91, 6,11 és 6,26 M-on. Hasonlóképpen eljárva kapjuk az a-[4-ß-(2-formil-2-propilmerkapto)- 2-oxo-30-(N-terc- butiloxi-karbonil-amino)- 1-azetidinil]-a-trifenilfoszforanüidén-ecetsavas terc-butilészteren mint nem izolált közbenső terméken keresztül a 2,2-dimetil-7-(N-terc-butiloxi-karbonil-amino)- cef(3)-ém- 4-karbonsavas terc-butilésztert. III.0,221 g nyers a-[4iH2-hidroxi-etilmerkapto)- 2-oxo-30-(N-fenilacetilamino)-l-azetidinil]- a-trifenilfoszforanilidénecetsavas terc-butilészter 5 ml dimetilszulfoxiddal és 5 ml ecetsavanhidriddel készített elegyét 16 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml tokióiban felvesszük, a szerves oldatot háromszor 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű anyagot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, a kívánt 7-(N-fenilacetil-amino)- cef-3-ém- 4-karbonsavas terc-butilésztert 4:1 arányú toluol-ecetsavas etilészter eleggyel eluáljuk, dietiléterből végzett kristályosítás után 149-151 C°-on olvad, (alp •87°±2° (c: 0,45 kloroformban), vékonyrétegkromatogram (szilikagél): Rf: ~0,48 (toluol-ecetsavas etilészter 1:1 rendszer), ultraibolya abszorpciós spektrum (tiszta etanolban). Xmax: 285 mß infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jeUegzetes sávok 3,00, 3,48, 5,62, 5,81, 5,93, 6,10, 6,67, 7,15, 7,31, 7,70, 8,65 és 9,03 M-on. IV. 0,58 g 2,2-dimetil-7-(N-fenüacetilamino)-cef-3-ém- 4-karbonsavas terc-butilészter 10 ml abszolút trifluorecetsawal készített oldatát egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A gyengén sárgaszínű oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot kis mennyiségű abszolút toluollal kétszer szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen (5% víz, oszlop) kromatografáljuk. 2-4% acetont tartalmazó metilénkloriddal kimossuk a szennyezéseket, 19:1 és 9:1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk a kromatográfiailag tiszta 2,2-dimetio-7-(N-fenilacetilamino)-cef-3-ém-4-karbonsavat és 4:1 és 1:1 arányú hasonló oldószereleggyel a szennyezett terméket. A szabad savat színtelen, üvegszerű g anyag alakjában kapjuk, ultraibolya abszorpciós spektrum (etanolban): A-max : 257 m;u( e:6450) és \ mm : 232 m/j (e: 4400), infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok 2,90, 5,57, 5,72, 5,83, 5,90, 6,11, 6,64, 7,08, 7,31, 8,20 és 9,08 M-on, vékonyrétegkromatogram 10 (szilikagél): Rf: 0,41 (n-butanol-etanol-víz 40:10:50 rendszer), Rf: 0,68 (n-butanol-ecetsav-víz 44:12:44 rendszer), Rf: 0,53 (ecetsavas etilészter-piridin-ecetsav-víz 62:21:6:11), Rf: 0,62 (n-butanol-piridin- ecetsav-víz 38:24:8:30 rendszer) Rf: 0,61 (n-butanol-ecetsav-víz 75:7,5:21 rendszer) és Rf: 0,53 15 (n-butanol-piridin-ecetsav-víz 40:24:6:30 rendszer). Ha a 2,2-dimetil-7-(N-fenilacetil-amino)-cef-3-ém- 4-karbonsavat összekeverjük az a- etil-kapronsav nátriumsó metanollal készített 3 mólos oldatának kis feleslegével, acétonnal végzett hígításkor a 2,2-dimetil-7-(N-fenilacetilamino)-cef-3-20 ém-4 -karbonsav nátriumsóját kapjuk, amely 218 C°-on (nem korrigált) bomlik, ultraibolya abszorpciós spektrum (vízben): A.max : 252 mju (e: 5500), infravörös abszorpciós spektrum (ásványolajban): jellegzetes sávok 2,99, 5,65, 5,98, 6,22, 6,50, 6,67, 7,05, 7,29, 8,64, 9,03 és 9,48 M-on. 25 V: 0,0146 g 2,2-dimetil-7-(N-feniloxiacetil-amino)- cef-3-ém-4-karbonsavas terc-butilészter 1 ml trifluorecetsawal készített oldatát egy órán keresztül 23 C°-on állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot 30 toluol és kloroform elegyével kétszer szárazra pároljuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk. így a 2,2-dimetil-7-(N-feniloxiaceti)-amino)-cef-3-ém- 4-karbonsavat kapjuk, infravörös abszorpciós spektrum (metilénkloridban): jellegzetes sávok, 3,00, 3,34, 3,49, 5,62, 5,74, 5,92, 6,12.6,27,6,61 és 35 6,72 M-on. VI: 0,03 g 7-(N-fenilacetil-amino)-cef-3-ém- 4-karbonsavas terc-butilészter és 0,5 ml trifluorecetsav elegyét egy órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a i trif-40 luorecetsavat csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot kétszer 5 ml benzol-kloroform eleggyel szárazra pároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen kromatografáljuk és a 7-(N-fenilacetil-amino)- cef-3-ém- 4-karbonsavat 5% acetont tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk, vékonyrétegkromatogram 45 (szilikagél^ kifejlesztés jóddal): Rf: 0,47 (n-butanol-piridinecetsav-víz 40:24:6:30 rendszer). VII: 0,347 g 2,2-dimetil-7- (N-fenilacetil-amino)- cef-3-ém-4-karbonsav (dioxánból liofilizált és nagy vákuumban 30 50 C°-on szárított) 20 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát összekeverjük 0,239 g trimetilklórszilánnal és 0,158 g abszolút piridinnel és 60 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A csaknem színtelen oldatot -20 C°-ra hűtjük, majd hozzáadjuk egymást követően 1,07 g abszolút piridin 55 9,9 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát és 7,8 ml 8%-os, abszolút metilénkloriddal készített foszforpentakloridoldatot. 60 percen keresztül -10 -12 C°-on keverjük, akkor az oldat gyengén sárgára színeződik. Ojra lehűtjük körülbelül -20 C°-ra, majd hozzaiolyatunk 5 ml abszolút metanolt és 25 60 percen keresztül -10 C°-on, majd 35 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután összekeverjük 5 ml vízzel, majd a reakcióelegy pH-értékét dietilamin cseppenként történő hozzáadásával 1,8-ról 2,2-re állítjuk be és 20 percen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a pH-értéket 65 trietilamin újbóli hozzáadásával 3,4-re növeljük, a zavaros, kétfázisú elegyet jégfürdőben való hűtés közben 90 percen keresztül keverjük, majd szűrjük. A szűrési maradékot metanollal, metilénkloriddal és dietiléterrel mossuk és vákuumexszikkátor-ban szárítjuk. így 7-amino- 2,2-dimetil-cef- 3-ém-70 4-karbonsavat kapunk, ultraibolya abszorpciós spektrum (0,1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban): \max : 254 mju (e: 6350) és \min: 234 mß (e: 4250), infravörös abszorpciós spektrum jellegzetes sávok 3.10, 3,75,5,51,6,17.6,52, 7,03, 7,30, és 7,40 ju-on (ásványolajban) és 2,88, 3,10, 3,82. 5,52, • 75 6,17, 6,50, 6,82, 7,04, 8,13, 9,57, 12,10 és 12,67 M-on 18
